Возможности определения интрамиокардиального фиброза на основе расчета объема внеклеточного пространства с помощью двухэнергетической компьютерной томографии

Введение

Внеклеточное пространство миокарда играет ключевую роль в развитии сердечно-­­сосудистых заболеваний благодаря своей активности в отношении цитокинов и близости к кардиомиоцитам: оно в основном состоит из фибриллярного коллагена I типа, который обеспечивает жесткость архитектоники миокарда. Увеличение объема внеклеточного пространства (extracellular volume, ECV) часто рассматривается как синоним фиброза миокарда, а также, как достоверный маркер повреждения миокарда и нарушения сердечной функции [1-3]. Миокардиальный фиброз является субстратом для развития аритмий, нарушает процессы сокращения и расслабления миокарда и в конечном итоге может привести к сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти [4][5]. Точные методы выявления и оценки фиброза миокарда способствуют правильной дифференциальной диа­гностике многих заболеваний.

В настоящее время стандартом неинвазивной визуализации миокарда является магнитно-­­резонансная томография сердца (МРТ) с контрастированием в режиме отсроченного гадолиниевого усиления, которая даёт возможность оценки очагового фиброза, отека и внеклеточного накопления различных веществ (например, амилоида) [6][7]. Тем не менее, возможности оценки диффузного миокардиального фиброза в режиме отсроченного гадолиниевого усиления ограничены.

В последнее время для количественной оценки миокардиального фиброза применяется методика измерения ECV на основе Т1-картирования до и после введения контрастного препарата [8]. Измерение ECV основано на оценке соотношения концентрации внеклеточного трейсера между миокардом и кровью (т.е. коэффициента разделения) в сочетании с оценкой объема распределения крови (1 — гематокрит) [9]. Финальный расчет производится по формуле:

ECV = (1 — гематокрит) × (ΔR миокарда) / (ΔR крови) × 100, где

ΔR — разница значений параметра Т1 до и после введения контрастного препарата (в мс).

Несмотря на признанную эффективность, МРТ имеет некоторые ограничения: тяжелое нарушение функции почек, наличие несовместимых с МРТ имплантированных устройств, клаустрофобия и достаточно длительное время сканирования не позволяют проводить исследование у ряда пациентов с подозрением на фиброз миокарда.

В качестве альтернативной методики для оценки миокардиального фиброза применяется двухэнергетическая компьютерная томография (ДЭКТ) с отсроченным йодным усилением. Принцип методики основан на сходстве фармакокинетики гадолиний- и йод-содержащих контрастных веществ [10]. К достоинствам данной методики относятся доступность, быстрота получения изображений, возможность визуализации коронарных артерий, а также возможность использования у пациентов с механическими устройствами или находящихся на диализе. Компьютерная томография (КТ) сердца позволяет получать изображения за короткое время с хорошим пространственным разрешением. Основными ограничениями ДЭКТ признаются лучевая нагрузка и относительно низкое контрастное разрешение по сравнению с МРТ.

ДЭКТ позволяет охарактеризовать состав материала, основываясь на его элементном составе. Несмотря на то, что возможность разложения материалов на элементный состав с помощью двухэнергетического метода известна с конца 1970-х годов, клиническое применение данной методики было ограниченным на первых КТ-сканерах за счет необходимости проведения двух последовательных сканирований. В 2006 г. впервые в мире были представлены двухэнергетические томографы с двумя источниками излучения, позволяющие проводить одновременное сканирование на двух разных рентгеновских спектрах: 80 и 140 кВ. Получение полихроматического спектра ослабления возможно тремя принципиально разными способами. Первый вариант — DSCT (dual source computed tomography, двухисточниковая компьютерная томография), подразумевает наличие сканера с двумя источниками рентгеновского излучения и двумя детекторами. Второй вариант — SSDE (single source dual energy, моноисточниковая ДЭКТ), подразумевает быстрое переключение напряжения на рентгеновской трубке у томографа с одним источником энергии. Для третьей технологии — DLCT (dual-layer computed tomography, двухслойная компьютерная томография) применяется сканер с двумя рядами детекторов разной чувствительности [11].

Существует два метода измерения ECV миокарда с помощью КТ: метод субтракции (вычитания) (ECV sub) и метод определения плотности йода (ECV iodine). Метод ECV sub может использоваться со стандартными данными моноэнергетической КТ (МЭКТ) и требует получения изображений равновесной фазы до и после контрастирования для расчета внеклеточного распространения контрастного вещества на основе постепенного ослабления излучения. Расчет производится по формуле:

ECV sub (%) = (1 — Hct) x (Δ myo / Δ blood) x 100%, где

Hct — гематокрит, Δ myo — разница в плотности (в единицах Хаунсфилда) между пост- и преконтрастным миокардом, Δ blood — разница в плотности между пост- и преконтрастной кровью в полости ЛЖ.

Исследованиями было показано повышение значения параметра ECV у пациентов с различными заболеваниями (инфаркт миокарда, амилоидоз сердца) [12][13]. Этот метод имеет свои ограничения, поскольку миокард и кровь зачастую плохо различимы на доконтрастных КТ-изображениях, а возможность неправильной регистрации до- и постконтрастных КТ-изображений может снизить точность расчета. Разница в качестве до- и постконтрастных изображений также может снижать точность измерений; на это также влияет наличие у пациента нарушений ритма сердца.

Способ определения плотности йода имеет преимущества: не требуется предварительное нативное сканирование, а в качестве исходных используются постконтрастные изображения в отсроченную фазу, что повышает точность определения границ миокарда и снижает лучевую нагрузку. При этом изображения показывают распределение йода в вокселе, а измерение ECV проводится без использования данных нативной фазы контрастирования. Расчет в этом случае производится по формуле:

ECV iodine (%) = (1 — Hct) x (myo iodine) / (blood iodine) x 100%, где

Hct — гематокрит, myo iodine — плотность йода в мио­карде; blood iodine — плотность йода в полости ЛЖ.

В ходе исследования T. Emoto и соавт. проводилось сравнение двух описанных методик измерения ECV, в качестве референсного метода использовалась МРТ. Было показано, что значения ECV, полученные при помощи обеих методик, хорошо сопоставимы с МРТ; ECV iodine оказалась чуть более точным методом, менее чувствительным к частоте сердечных сокращений, по сравнению с ECV sub [14].

Многие исследования продемонстрировали клиническую значимость измерения ECV при различных заболевания сердца. Известно, что изменения внеклеточного матрикса играют важную роль в развитии сердечной недостаточности: диффузный фиброз мио­карда ассоциирован с неишемической кардио­миопатией (КМП) и повышением жесткости стенки левого желудочка (ЛЖ), что приводит к нарушению его сократительной функции [3][15]. По данным R. X. Qi и соавт., значение ECV значимо выше у пациентов с сердечной недостаточностью без ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению с конт­рольной группой здоровых людей [16]. Также выявлена связь повышения ECV с возрастом, наличием артериальной гипертензии, а также такими показателями морфологии и функции сердца, как содержание мозгового натриуретического пептида (NT-proBNP), конечно-­­диастолическим и конечно­­систолическим объемом ЛЖ, объемом левого предсердия [16].

В исследовании A. F. Abadia и соавт. группа мио­кардиального фиброза включала пациентов как с пост­ишемическими рубцами, так и с признаками некоронарогенного поражения миокарда. В результате у первых были получены более высокие значения ECV, что отражает более выраженные фиброзные изменения в рубцах после инфаркта, чем в случае диффузного мелкочагового фиброза при неишемическом поражении [17]. В исследовании A. Yamada и соавт. для выявления фиброзных изменений миокарда у пациентов на гемодиализе ДЭКТ проводилась после проведения стресс-­­перфузии миокарда и КТ-коронароангиографии. В результате в группе гемодиализа значение ECV оказалось значимо выше, чем в группе контроля [18].

Параметр ECV отражает наличие не только фиброза, но и отека миокарда. Так, в работе S. A. Si-­­Mohamed и соавт. было показано, что значение ECV, измеренное с помощью ДЭКТ, является маркером тяжести течения миокардита и может быть использовано для определения наличия острого миокардита в группе пациентов с подозрением на это состояние [19]. Авторы показали, что пороговое значение ECV 31,6% обладает чувствительностью 80% и специфичностью 78% в отношении диагноза "мио­кардит". Таким образом, ECV является показателем диффузного повреждения миокарда различной этиологии.

Цель исследования — оценка эффективности ДЭКТ по сравнению с МРТ в определении ECV у пациентов с различными заболеваниями сердца по данным литературы.

Материал и методы

Поиск опубликованных исследований, оценивающих эффективность определения ECV с по­мощью ДЭКТ по сравнению с МРТ, проводился на базах PubMed, GoogleScolar, e-library: запрос включал в себя различные сочетания ключевых фраз на русском и английском языках: "внеклеточное пространство", "мио­кардиальный фиброз", "двухэнергетическая компьютерная томография", "dual-energy computed tomography", "extracellular volume" ("ECV"). Всего по заданному запросу было получено 35 результатов, из которых в число анализируемых вошло 11 полнотекстовых статей, опубликованных в период с 2016 по 2023 гг.

Результаты

Всего в исследованиях, вошедших в анализ, приняли участие 334 человека (с учетом контрольных групп в четырех исследованиях — 394 человека), средний возраст 61,3±14,3 год. Подробные данные об исследованиях отражены в табл. 1.

Стоит отметить, что пациенты, включенные в различные исследования, достаточно гетерогенны с точки зрения клинической картины. В семь исследований включались пациенты с сердечной недостаточностью различного генеза: как ишемического, так и неишемического (различные КМП — дилатационная, гипертрофическая, аритмогенная, некомпактная, тахикардия-­индуцированная; амилоидоз, саркоидоз, аортальный стеноз, системный склероз) [14][20-25]. Другие исследования включали пациентов с одним заболеванием: исследование B. Dubourg и соавт. — пациентов с тяжелым аортальным стенозом [26], исследование H. Hayashi и соавт. — пациентов с легочной гипертензией различного генеза [27], исследование A. Tavoosi и соавт. — пациентов с амилоидозом сердца [28], исследование S. A. Si-­Mohamed и соавт. — пациентов с подозрением на миокардит [19]. Количество пациентов в группах исследования варьировалось от 11 до 60 человек. Средний возраст пациентов был максимальным в исследовании тяжелого аортального стеноза, минимальным — в исследовании миокардита.

Всем пациентам, включенным в исследования, проводили ДЭКТ с контрастированием и МРТ с контрастированием (в том числе в режиме Т1-картирования). В пяти случаях для получения ДЭКТ-изображений был использован двухисточниковый сканер, в четырех случаях — сканер с двумя слоями детекторов, в двух случаях — моноисточниковый сканер. МРТ в пяти случаях проводилась на томографе с напряженностью магнитного поля 3 Т, в трех случаях — 1,5 Т, в трех статьях напряженность поля не была указана.

Стоит отметить, что единого стандарта для протокола сканирования в режиме ДЭКТ в настоящее время не существует. В проведенном анализе авторы использовали два принципиально разных подхода (с последующими вариациями): с добавлением дополнительного объема контрастного препарата после проведения КТ-коронарографии перед проведением ДЭКТ и без добавления. Минимальное время задержки (5 мин) было выбрано в исследовании G. J. Aquino и соавт. [20], максимальное (12 мин) — в исследовании H. J. Lee и соавт. [24]. Обычно используется болюсное введение контраста со ско­ростью 3-5 мл/с. S. Bandula и соавт. показали, что при использовании протокола с болюсным введением 1 мг/кг контрастного препарата со скоростью 3 мл/с, после чего следует введение 1,88 мл/кг в ч, достигается наиболее оптимальное и стабильное равновесное состояние для измерения ECV. Тем не менее, время задержки в данном случае составляет 25 мин, что может быть проблематично для выполнения в условиях реальной клинической практики [29]. Другими авторами было показано, что протокол с болюсным введением препарата и задержкой 10 мин также позволяет достичь стабильного равновесия для точного измерения ECV, значение которого получается сопоставимым с данными МРТ и гистологического исследования [13][30]. В целом многие авторы сходятся во мнении, что достаточное время задержки составляет в среднем 7-8 мин, но не менее 5 мин [21, 31]. Что касается дозы контрастного препарата, то литературные данные свидетельствуют о том, что наиболее оптимальным вариантом является введение 520-660 мг йода/кг массы тела [21][24][31]. Таким образом, существуют различные варианты протоколов ДЭКТ, позволяющие проводить измерение ECV оптимального качества, и необходимы дополнительные исследования на эту тему для выбора наиболее оптимального варианта для практического применения.

Результаты проанализированных исследований свидетельствуют об эффективности ДЭКТ для оценки ECV: выявлена хорошая корреляция между значениями ECV, полученными при ДЭКТ и МРТ (во всех исследованиях присутствует небольшая погрешность, в исследовании R. Wang и соавт. было отмечено, что ДЭКТ в целом может несколько завышать показатели ECV по сравнению с МРТ, однако разница статистически незначима [25]). Коэффициенты корреляции варьировали в пределах от 0,81 до 0,97; коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC) — от 0,93 до 0,972, что соответствует сильной прямой корреляции.

Исследования B. Dubourg и соавт. и A. Tavoosi и соавт. представляют интерес в связи с тем, что наряду с данными ECV, полученными при ДЭКТ и МРТ, сопоставлялись данные, полученные при МЭКТ: выявлено, что у пациентов с амилоидозом сердца и тяжелым аортальным стенозом значения ECV, полученные при МЭКТ, хорошо коррелируют с данными ДЭКТ и МРТ [26][28].

Совокупность данных литературы и результатов данного обзора свидетельствует о том, что повышение ECV является интегральным показателем наличия у пациента многих факторов сердечно-­сосудистого риска. Так, Y. Kurita и соавт. выявили связь повышения ECV с возрастом [32], а R. X. Qi и соавт. — с повышением артериального давления [16]; впрочем, взаимосвязь между другими факторами риска и ECV все еще нуждается в проверке на больших выборках пациентов. Кроме того, было показано, что даже после поправки на пол, возраст, индекс массы тела, курение и прием алкоголя увеличение ECV по-прежнему приводило к повышению риска развития сердечной недостаточности без ИБС [16]. На сегодняшний день ECV можно использовать в качестве маркера для оценки возникновения у пациента неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий, а также для оценки прогноза [33].

Стоит отметить, что для оценки ECV возможно применение не только фактического гематокрита, но и синтетического, который можно рассчитать с использованием показателя виртуального ослабления крови (VUE, virtual unenhanced attenuation of blood), который получается в результате разложения материала и расчета концентрации йода в каждом вокселе. Исследование N. Y. Kim и соавт. показало хорошую корреляцию между значениями ECV, рассчитанными с помощью фактического и синтетического показателей гематокрита, а также между обоими этими показателями и значением ECV, полученным по результатам МРТ [23]. Таким образом, современные технологии сканирования позволяют проводить измерение ECV без необходимости обеспечения взятия крови сразу до или после исследования.

Одна из проблем применения ДЭКТ — потенциальное увеличение дозы облучения, которую получает пациент во время исследования. Существует предположение, что ДЭКТ сопровождается облучением в высокой дозе, однако ее величина варьирует в зависимости от применения различных технологий (сканер с переключением киловольтажа и детекторы с двой­ным слоем различаются по данной характеристике, при этом первые дают более низкую дозу облучения), протоколов, а также времени сканирования. В ходе нескольких исследований было показано, что двух­источниковая ДЭКТ подвергает пациентов такой же лучевой нагрузке, что и рутинная МЭКТ [34, 35], а более поздние исследования показали, что лучевая нагрузка при проведении одноисточниковой ДЭКТ с переключением тока на трубке также не превышает дозу при МЭКТ [36]. В целом поглощенная доза рентгеновского излучения при проведении ДЭКТ не превышает значений, рекомендованных Американской коллегией радиологов, и примерно на 20% выше дозы, получаемой при рутинной КТ для данного региона тела [35]. Снижению дозы облучения способствует применение проспективной синхронизации с ЭКГ, а также итеративных алгоритмов постпроцессинговой обработки изображений.

Заключение

Многие авторы сходятся во мнении, что повышение значения ECV является результатом различных патологических событий в миокарде и в целом отражает повышенный сердечно-­сосудистый риск, поэтому количественное определение ECV имеет важное клиническое значение для грамотного назначения терапии и определения прогноза. Параметр ECV может быть использован не только при диагностике ишемических и неишемических КМП, но и в качестве одного из признаков миокардита при наличии соответствующих клинических и лабораторных данных.

ДЭКТ в последние годы становится все более полезным неинвазивным инструментом для оценки состояния миокарда. Исследованиями доказана воспроизводимость ДЭКТ, то есть хорошая корреляция между значениями ECV, полученными при ДЭКТ и МРТ. Методика ДЭКТ является удобной, что позволит ей в будущем вой­ти в клиническую практику, несмотря на ограничения, главным из которых является лучевая нагрузка на пациента. Существуют различные варианты протоколов сканирования, и необходимы дополнительные исследования для сравнения их эффективности.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Медицинского научно-­образовательного центра Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова.

Funding. The study was performed with the support of Medical Research and Education Centre of Lomonosov Moscow State University.