Бета-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса левого желудочка: возможен ли депрескрайбинг?

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — сложный клинический синдром с симптомами и признаками, возникающими в результате любого структурного или функционального нарушения наполнения желудочков или выброса крови [1]. В настоящее время ХСН классифицируется по величине фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) на 3 группы: с низкой (<40%), умеренно сниженной (промежуточной) (40-49%) и сохранной (≥50%) ФВ ЛЖ [1-3]. Длительное время при ХСН сохранной считали ФВ ЛЖ, равную или >40%, однако на сегодняшний день критерием сохранной ФВ ЛЖ является величина ≥50%. Такое историческое несоответствие в классификации затрудняет интерпретацию результатов исследований, т.к. во многие из них включали пациентов с ФВ ЛЖ >40%, т.е. в анализ попадали и больные ХСН с промежуточной ФВ ЛЖ.

По данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, за 20 лет распространенность ХСН увеличилась с 6,1 до 8,2%, при этом прогноз пациентов по-прежнему остаётся неблагоприятным: медиана времени дожития при ХСН I-II функционального класса составляет 8,4 (95% доверительный интервал (ДИ): 7,8–9,1) года, а при ХСН III-IV функционального класса — всего 3,8 (95% ДИ: 3,4-4,2) года [4]. Более 50% больных ХСН имеют сохранную ФВ ЛЖ, при этом доля таких пациентов продолжает увеличиваться [4]. По данным российских регистров, 5-летняя выживаемость больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ составляет 74,4%, а средняя частота госпитализаций в течение года наблюдения — 16,2% [5].

В основе ХСН с сохранной и низкой ФВ ЛЖ лежат различные этиологические и патофизиологические механизмы, что требует разного подхода к лечению этих состояний [6]. Несмотря на широкую распространенность ХСН с сохранной ФВ ЛЖ, до сих пор ни один класс препаратов не доказал свою эффективность в отношении улучшения прогноза этого заболевания [6]. В недавно опубликованном консенсусе экспертов Американской коллегии кардиологов для лечения ХСН с сохранной ФВ ЛЖ рекомендуется использовать ингибиторы натрий-­глюкозного котранспортера (дапаглифлозин или эмпаглифлозин), а также ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, блокаторы рецепторов к ангиотензину и диуретики (у пациентов с задержкой жидкости) [7]. Однако, как показали исследования, эти препараты не снижали смертность пациентов, хотя и уменьшали частоту госпитализаций.

Эффективность различных бета-адреноблокаторов (β-­АБ) при лечении ХСН с низкой ФВ ЛЖ была продемонстрирована в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) [8-12], что нашло отражение в клинических рекомендациях — на сегодняшний день β-­АБ являются одним из основных компонентов терапии ХСН с низкой ФВ ЛЖ, значимо улучшая прогноз больных. Однако при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ при отсутствии других показаний к β-­АБ их назначение не рекомендовано [1, 2, 7].

С другой стороны, в реальной клинической практике и клинических исследованиях многие больные ХСН с сохранной ФВ ЛЖ всё же принимают β-­АБ. Например, в исследовании PARAGON-HF β-­АБ получали 80% пациентов, однако далеко не все из них имели показания к их назначению [13]. По данным B. Yum и соавт., 68% гериатрическим пациентам, госпитализированным в стационар по поводу ХСН с сохранной ФВ ЛЖ, при выписке были назначены β-­АБ, при этом только 60% из них они были показаны в связи с другими причинами, такими как нарушения ритма сердца или перенесенный инфаркт миокарда [14]. Согласно опросу, почти четверть врачей назначают β-­АБ больным ХСН с сохранной ФВ ЛЖ без четких показаний к ним, в то же время 40% врачей не отменяют назначенные ранее β-­АБ или делают это редко [15].

Обзор основных исследований бета-адреноблокаторов при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ

На сегодняшний день проведено несколько РКИ, посвященных изучению эффективности β-­АБ при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ. Эти исследования в основном были небольшими по численности или представляли собой вторичный анализ или субанализ данных более крупных исследований. В некоторых из них оценивали только "суррогатные" конечные точки (дистанцию в тесте 6-минутной ходьбы, изменение концентрации натрийуретических пептидов (НУП), эхокардиографические показатели), а также включали в анализ больных ХСН с ФВ ЛЖ >40% (табл. 1).

Результаты этих исследований неоднозначные. Например, в J-DHF и SENIORS не было продемонстрировано значимого влияния β-­АБ на сердечно-­сосудистую и общую смертность у больных ХСН с ФВ ЛЖ >40% [12, 16, 17]. В обоих РКИ частоту госпитализаций оценивали только в составе комбинированных конечных точек, причём в J-DHF учитывали незапланированные госпитализации по поводу ХСН и сердечно-­сосудистых причин (в составе разных комбинированных конечных точек), а в SENIORS — незапланированные госпитализации в связи с сердечно-­сосудистыми причинами. При этом не было выявлено влияния β-­АБ на риск всех комбинированных конечных точек.

Вторичный анализ исследования TOPCAT, из которого были исключены пациенты из России и Грузии, показал увеличение риска госпитализаций по поводу ХСН на 74% у пациентов с ФВ ЛЖ ≥50% по сравнению с больными, не получавшими β-­АБ (отношение рисков (ОтнР)=1,74, 95% доверительнвй интервал (ДИ): 1,28-2,37, р<0,001), при этом приём β-­АБ не оказывал влияния на сердечно-­сосудистую смертность [18]. В то же время среди пациентов с ФВ ЛЖ 45-49% увеличения риска госпитализаций по поводу ХСН у пациентов, принимавших β-­АБ, не отмечено.

Заслуживает отдельного внимания опубликованный в 2018 г. метаанализ 11 РКИ, включивший 575 пациентов с промежуточной ФВ ЛЖ и 244 пациента с сохранной ФВ ЛЖ [19]. У больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ β-­АБ по сравнению с плацебо не влияли на риск общей смертности (ОтнР=1,79, 95% ДИ: 0,78-4,10; р=0,17), сердечно-­сосудистой смертности (ОтнР=1,77, 95% ДИ: 0,61-5,14; р=0,29), госпитализаций по сердечно-­сосудистым причинам (ОтнР=0,66, 95% ДИ: 0,37-1,18; р=0,16), а также комбинированной конечной точки (сердечно-­сосудистая смертность + госпитализации по сер­­дечно-­сосудистым причинам) (ОтнР=0,66, 95% ДИ: 0,38-1,15; р=0,14). У больных ХСН с промежуточной ФВ ЛЖ терапия β-­АБ была ассоциирована со снижением риска сердечно-­сосудистой смертности на 52% (ОтнР=0,48, 95% ДИ: 0,24-0,97; р=0,04). Таким образом, результаты метаанализа указывают на то, что β-­АБ не влияют на прогноз у больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ, но могут быть эффективны при ХСН с промежуточной ФВ ЛЖ.

Данные исследований реальной клинической практики также противоречивы. Например, по данным F. M. Gomez-­Soto и соавт., у 1085 больных ХСН со средней ФВ ЛЖ 58,7±3,2% (из них 378 принимали бисопролол или карведилол) β-­АБ снижали риск общей смертности на 63% (относительный риск (ОР)=0,37, 95% ДИ: 0,21-0,50), сердечно-­сосудистой смертности на 69% (ОР=0,31, 95% ДИ: 0,18-0,45), а также частоту скорректированных по полу и возрасту госпитализаций (на 100 пациенто/лет) — 13,6 против 19,2 (р<0,001) [20]. Однако следует отметить, что в группе β-­АБ было больше пациентов с ишемической болезнью сердца или инсультом в анамнезе, хронической болезнью почек, дислипидемиями и курящих. В голландском исследовании (443 пациента с ХСН и ФВ ЛЖ >40%) также было выявлено снижение риска смерти на 43% (ОтнР=0,57, 95% ДИ: 0,37-0,88, p=0,01) [21]. В крупном шведском регистре ХСН у пациентов с сохранной ФВ ЛЖ β-­АБ снижали риск смерти от всех причин всего на 7% (ОтнР=0,93, 95% ДИ: 0,86-0,996; р=0,04), но при этом не влияли на комбинированную конечную точку, включавшую смерть от всех причин и госпитализации по причине ХСН (ОтнР=0,98, 95% ДИ: 0,92-1,04; р=0,46) [22]. В то же время, по данным регистра OPTIMIZE-HF (4153 пациента с ХСН и ФВ ЛЖ >40% после выписки из стационара) инициация терапии β-­АБ не влияла на 1-летнюю смертность (ОтнР=0,94, 95% ДИ: 0,84-1,07), повторные госпитализации в течение 1 года (ОтнР=0,98, 95% ДИ: 0,90-1,06), а также на комбинированную точку, включавшую оба этих события (ОтнР=0,98, 95% ДИ: 0,91-1,06) [23]. По данным исследования CHS, среди 342 больных ХСН с ФВ ЛЖ >40% применение β-­АБ также не влияло на риск смерти от всех причин (ОтнР=0,56, 95% ДИ: 0,27-1,13) [24].

По данным метаанализа наблюдательных исследований и РКИ, опубликованного в 2016 г., β-­АБ улучшали выживаемость больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ на 21% (ОР=0,79, 95% ДИ: 0,66-0,95) в 5 исследованиях с псевдорандомизацией (n=12,315) и на 30% (ОР=0,70, 95% ДИ: 0,52-0,94) в 6 исследованиях без псевдорандомизации (n=15,275), но не оказывали влияния на риск смерти (ОР=0,80, 95% ДИ: 0,61-1,05) в 3 РКИ (n=1046) [25]. Объединённый анализ показал, что в целом терапия β-­АБ снижала риск смерти на 21% (ОР=0,79, 95% ДИ: 0,71-0,88).

Исследования также показали, что применение β-­АБ при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ не улучшает симптомы и качество жизни пациентов. Например, в исследовании ELANDD у пациентов с ФВ ЛЖ >45%, получавших небиволол, был выявлен меньший прирост дистанции в тесте 6-минутной ходьбы по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, при отсутствии различий по пиковому потреблению кислорода (peakVO2) и качеству жизни [26]. В субанализе исследования CIBIS-ELD у больных ХСН с сохранной ФВ через 12 недель приема β-­АБ (бисопролола или карведилола) также не было выявлено прироста дистанции в тесте 6-минутной ходьбы и улучшения качества жизни по сравнению с исходным уровнем [27].

Имеются данные, что использование β-­АБ при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ ассоциируется с повышением уровня НУП, а также не влияет на диастолическую функцию ЛЖ по данным эхокардиографии [18][26-29]. Метаанализ 5 исследований, включивший 538 больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ, не обнаружил влияния β-­АБ на показатели тяжести ХСН (функциональный класс по NYHA, переносимость физической нагрузки, выраженную в метаболических эквивалентах, или уровень НУП в крови) по сравнению с контролем [30].

Таким образом, в большинство исследований включали больных ХСН с ФВ ЛЖ >40%, т.е. не только с сохранной, но и с промежуточной ФВ ЛЖ (согласно текущей классификации ХСН). При этом лишь в единичных работах анализировали только пациентов с ФВ ЛЖ ≥50%. Если в ряде исследований реальной клинической практики и мета-анализе таких исследований был продемонстрирован положительный эффект β-­АБ при ХСН с ФВ ЛЖ >40%, то в РКИ и их метаанализах был выявлен либо незначительный положительный эффект, либо его отсутствие. В исследованиях с участием только пациентов с ФВ ЛЖ >50% показано либо отсутствие эффекта β-­АБ, либо даже их негативное действие. Кроме этого, результаты исследований необходимо интерпретировать с осторожностью из-за возможного наличия заболеваний (например, перенесенного ранее инфаркта миокарда), при которых β-­АБ могут существенно улучшать прогноз [31]. Исходя из вышеизложенного, депрескрайбинг β-­АБ у больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ, не имеющих других показаний для их назначения, представляется актуальным направлением длядальнейшего изучения влияния β-­АБ на состояние и прогноз пациентов.

Возможность депрескрайбинга бета-адреноблокаторов при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ

Депрескрайбинг — это практика запланированной контролируемой отмены, замены и снижения дозы лекарственных средств. Он рассматривается как один из методов борьбы с полипрагмазией. Как общая концепция депрескрайбинг может быть представлен в нескольких режимах:

1) Отмена препарата, которая может выполнена как одномоментно, так и в режиме постепенного понижения дозы (tapering).

2) Снижение дозы до минимально эффективной или до признанной "низкой" (по данным клинических исследований), также в режиме постепенного снижения дозы (tapering).

3) Замена на более безопасный класс препаратов.

К настоящему моменту опубликована всего одна работа, посвященная изучению отмены β-­АБ при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ. Это проспективное многоцентровое РКИ PRESERVE-HR, в которое включили 52 пациента со стабильной ХСН с ФВ ЛЖ >50% и хронотропной недостаточностью, принимавших β-­АБ не менее 12 недель (наиболее назначаемый β-­АБ — бисопролол в медианной дозе 2,5 мг) [32][33]. Пациенты были рандомизированы в группу отмены β-­АБ и в конт­рольную группу (продолжение приема β-­АБ). Через 30 дней после рандомизации в группе отмены β-­АБ оказались больше частота сердечных сокращений (ЧСС) при пиковой нагрузке (127 против 97 уд/мин; р<0,001) и значения пикового потребления кислорода (14,3 против 12,2 мл/кг/мин, р<0,001). Кроме этого, было отмечено улучшение суррогатных показателей качества жизни и уменьшение конечно-­диастолического давления в ЛЖ по данным эхокардио­графии, однако значимых изменений уровня НУП, других эхокардиографических маркеров или когнитивных параметров не обнаружили.

Какова целесообразность применения бета-адреноблокаторов у больных ХСН с сохранной ФВ?

Существует широко распространенное мнение, что фармакологическое снижение ЧСС приносит пользу больным ХСН с сохранной ФВ ЛЖ, поскольку снижение ЧСС способствует увеличению времени наполнения желудочков. Однако, экспериментальные данные не подтверждают эту точку зрения и свидетельствуют о том, что более низкая ЧСС за счет увеличения времени наполнения камер сердца увеличивает также давление наполнения и диастолическое напряжение на стенки ЛЖ, что усугубляет симптомы и снижает переносимость нагрузок [34]. Это может объяснить наблюдаемое в клинических исследованиях повышение уровня НУП и снижение толерантности к физической нагрузке у пациентов, получающих β-­АБ [26][29]. Польза более высокой ЧСС у больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ была продемонстрирована в исследовании myPACE, в которое включали пациентов с имплантированным кардиостимулятором [35]. Более высокая базовая частота стимуляции приводила к улучшению качества жизни пациентов, снижению уровня NT-proBNP через 1 мес. (р=0,02) и увеличению физической активности через 6 мес. и 1 год (р=0,02) по сравнению с конт­рольной группой.

Использование β-­АБ при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ может приводить к развитию хронотропной недостаточности. Хронотропная недостаточность определяется как неадекватное увеличение ЧСС во время физической нагрузки. По данным К. Smarz и соавт., хронотропная недостаточность была выявлена у 81% пациентов, принимающих β-­АБ (среди которых 64% имели ХСН, из них более половины — ХСН с сохранной ФВ ЛЖ) [36]. При этом у пациентов, принимавших β-­АБ, наличие хронотропной недостаточности ассоциировалось с более низкой переносимостью физической нагрузки независимо от дозы препарата. Однако, в небольшом исследовании, проведенном в клинике Mayo [37], у больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ и хронотропной недостаточностью имплантация кардиостимулятора с целью увеличения ЧСС при физической нагрузке не приводила к улучшению переносимости физической нагрузки и была связана с увеличением частоты нежелательных явлений. Помимо этого, несмотря на то что воспаление и фиброз являются основными патогенетическими механизмами ХСН с сохранной ФВ ЛЖ [38], ряд авторов рассматривает повышенный тонус симпатической нервной системы как один из возможных механизмов развития ХСН с сохранной ФВ ЛЖ у некоторых пациентов [39, 40]. Соответственно, логично предположить, что у этой группы пациентов β-­АБ могут быть полезны. Однако в этом случае необходимо соблюдение баланса между влиянием на тонус симпатической нервной системы и хронотропной недостаточностью, развитию которой может способствовать прием β-­АБ.

Заключение

Таким образом, применение β-­АБ у больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ и связанное с этим снижение ЧСС, вероятно, может оказывать негативное влияние на симптомы и качество жизни и приводить к увеличению частоты госпитализаций по поводу ХСН. К тому же, большинство имеющихся исследований не позволяют уверенно судить об эффективности β-­АБ у больных ХСН с сохранной ФВ ЛЖ в виду того, что в них также включали и пациентов с промежуточной ФВ ЛЖ и сопутствующими заболеваниями, для которых β-­АБ улучшают прогноз.

В связи с вышесказанным требуется проведение хорошо спланированных исследований, направленных на изучение влияния β-­АБ на симптомы и прогноз у больных ХСН с ФВ ЛЖ ≥50% и на определение групп пациентов, которым эти средства могут быть полезны. Перспективы депрескрайбинга β-­АБ при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ также требуют дальнейшего изучения и проведения РКИ.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.