Клинические факторы, ассоциированные с развитием феномена невосстановленного коронарного кровотока у пациентов с острым коронарным синдромом

Введение

В настоящее время чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) стало ведущим методом лечения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) [1]. Несмотря на очевидные достоинства этого метода реперфузии, связанные с его эффективностью и малоинвазивностью, в части случаев ЧКВ может сопровождаться развитием осложнений. Одним из осложнений ЧКВ является феномен невосстановленного или замедленного кровотока (no-/slow-reflow), развитие которого снижает эффективность реваскуляризации миокарда [2].

Несмотря на длительное изучение этиопатогенеза данного феномена, природа его окончательно не ясна. Этот феномен включает в себя дистальную эмболию, развитие микрососудистой обструкции, каскад биохимических, патофизиологических и морфологических реакций ткани миокарда, реперфузионно-реоксигенационный синдром в том числе так называемый "reflow-paradox", являющийся механизмом ишемического и парадоксального постишемического повреждения, активный иммунный ответ, нарушение про- и антикоагулянтного гомеостаза, а также индивидуальную предрасположенность к повреждению микроциркуляторного русла [3][4].

Такое многообразие и сложность полученных в фундаментальных исследованиях данных свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения как этиопатогенетических механизмом формирования этого феномена, так и предикторов, ассоциированных факторов его развития в реальной клинической практике.

Цель исследования — изучить частоту развития феномена невосстановленного коронарного кровотока (no-/slow-reflow) при первичном ЧКВ у пациентов с ОКС, госпитализированных в ГКБ №1 им. Н. И. Пирогова и факторы, ассоциированные с его возникновением в повседневной работе городской клинической больницы г. Москвы.

Материал и методы

В основу нашего исследования положены данные госпитального регистра пациентов с ОКС, поступивших по каналу скорой медицинской помощи или обратившихся самостоятельно в ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова г. Москвы в период с 1 января 2017 г. по 1 ноября 2022 г. В исследование включались пациенты, у которых диагностирован инфаркт миокарда (ИМ) с или без подъёма сегмента ST и проведено ЧКВ со стентированием коронарной артерии (КА). Критерии исключения: ИМ второго типа, нестабильная стенокардия, тромболитическая терапия на догоспитальном этапе, вазоспастический характер поражения КА, гемодинамически незначимый стеноз с нормальным коронарным кровотоком по данным ангиографии, стресс-индуцированная кардиомиопатия, тяжелое многососудистое поражение КА с необходимостью экстренной операции коронарного шунтирования, невозможность по техническим причинам выполнить ЧКВ, добровольный отказ от проведения ЧКВ, агональное состояние больного.

Проанализированы данные 2090 пациентов, у которых проведена комплексная оценка клинических и демографических показателей, а также, по данным коронароангиографии, проанализирована степень коронарного кровотока в инфаркт-связанной артерии (ИСА) по шкале TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) как до, так и после ЧКВ. Феномен no-reflow определялся как отсутствие антеградного поступления контрастного вещества или минимальный кровоток дистальнее места окклюзии и имплантации стента (TIMI 0 и TIMI 1 соответственно). Феномен slow-reflow определялся как степень кровотока TIMI 2 по данной шкале. Однако в исследовании мы изучали группу no-/slow-reflow в совокупности, как результат отсутствия нормального кровотока в виновной КА, несмотря на предпринятые попытки реваскуляризации. На основании результатов по шкале TIMI все пациенты после установки стента были разделены на 2 группы: с невосстановленным/замедленным кровотоком (TIMI 0-2) и с нормальным кровотоком (TIMI 3). В 1-ю группу (с феноменом no/slow-reflow) вошло 59 пациентов с исходным антеградным коронарным кровотоком TIMI 0 — 100%, у которых по факту реваскуляризации был достигнут финальный кровоток TIMI 0-2. Среди пациентов с исходным антеградным кровотоком от TIMI 0 до TIMI 3 (n=2031; TIMI 0 — 43%, TIMI 1 — 28%, TIMI 2 — 21%, TIMI 3 — 8%) с финальным антеградным коронарным кровотоком TIMI 3 случайным образом было отобраны 149 пациентов с исходным коронарным кровотоком TIMI 0 и отсутствием значимых различий в характере поражения коронарного русла, которые составили 2-ю группу (без феномена no/slow-reflow).

Все больные перед ЧКВ получали перорально нагрузочные дозы ацетилсалициловой кислоты (150-325 мг) и тикагрелора (180 мг). При проведении ЧКВ интракоронарно болюсно вводился нефракционированный гепарин в дозе 7500-12500 МЕ в зависимости от массы тела. При диагностировании оператором ангиографического феномена no-/slow-reflow внутривенно болюсно вводился эптифибатид (180 мкг/кг), далее по схеме согласно клиническим рекомендациям [1].

Статистическую обработку данных выполняли в программе Statistica 10 (StatSoft Inc, США), с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Все количественные данные проверяли на предмет нормальности распределения. В случае нормального распределения количественные данные представляли в виде среднего и стандартного отклонения (М±SD). Ненормально распределенные количественные величины описывали при помощи значений медианы (Me) с указанием нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3). Для номинальных данных указывали абсолютные и относительные значения. При сравнительном статистическом анализе для средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывался t-критерий Стьюдента для независимых выборок, в случае ассиметричного распределения данных использовался U-критерий Манна-Уитни. Для оценки всех статистически значимых количественных величин был проведён ROC-анализ с расчетом площади под кривой (AUC) и 95% доверительный интервал (ДИ), и построены характеристические кривые. Для сравнения номинальных данных в изучаемых группах использовался критерий χ² Пирсона. В случае анализа четырехпольных таблиц при ожидаемом явлении хотя бы в одной ячейке менее 10, нами рассчитывался критерий χ² с поправкой на непрерывность по Йейтсу (Yates’s correction), или использовался точный критерий Фишера при значении менее 5. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения шансов (ОШ). Определение предикторов развития феномена no-/slow-reflow осуществляли с помощью метода пошаговой бинарной логистической регрессии. В модель логистического регрессионного анализа были включены все показатели, которые имели статистические значимые различия при межгрупповом сравнении. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

При сравнении клинико-демографических характеристик у пациентов двух групп не обнаружено статистически значимых различий по возрасту и полу пациентов, антропометрическим показателям, курению, наличию и стадии гипертонической болезни, хронической болезни почек, фибрилляции предсердий, ИМ и вмешательств на КА в анамнезе (табл. 1). Статистически значимо группы различались по наличию сахарного диабета (СД) (42,4% в 1-й группе против 22,8% во 2-й группе, p=0,003), при этом в 1-й группе СД встречался значимо чаще [в 2,6 раза; ОШ = 2,642±0,331; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,382-5,052; p<0,05].

Также группы статистически значимо различались по наличию острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе [ 7 (12,1%) против 5 (3,4%) в 1-й и 2-й группах соответственно, p=0,016]. При этом у пациентов с ОНМК в анамнезе в 4 раза чаще встречался феномен no-/slow-reflow, в сравнении с пациентами без перенесенного ранее ОНМК (ОШ=3,953±0,608; 95% ДИ 1,201-13,01; p<0,05).

У пациентов с более выраженным классом острой сердечной недостаточности (ОСН) наблюдалась большая частота развития феномена no-/slow-reflow (Killip II-IV в 1-й и 2-й группах обнаруживалась в 38,9% и 12,1% соответственно, p<0,001). При попарном сравнении ОСН по классам (Killip) тяжесть ОСН значимо влияла на развитие феномена no-/slow-reflow (рис. 1). При этом отсутствие ОСН (Killip I) при поступлении существенно отличалось от других степеней тяжести ОСН, а кардиогенный шок (Killip IV) имел наибольшую статистическую значимость в развитии феномена no-/slow-reflow.

Больные 1-й группы статистически значимо чаще, чем пациенты 2-й группы, умирали в стационаре [ 18 (30,5%) против 10 (6,7%) человек соответственно, p<0,001]. При этом частота наступления летальных исходов с стационаре в 1-й группе была в 6,1 раза выше чем во 2-й группе (ОШ=6,102±0,433; 95% ДИ 2,614-14,247; p<0,05).

Временной фактор статистически значимо влиял на развитие феномена no-/slow-reflow [время "боль-баллон" составило 7,0 (3,0; 16,0) ч в 1-й группе и 4,0 (2,3; 8,3) ч во 2-й группе, p=0,004]. При этом больные 1-й группы подвергались реваскуляризации на 3 ч позже пациентов 2-й группы.

У пациентов 1-й группы с ОНМК в анамнезе медиана времени ишемии составила 8,1 (5,0;18,0) ч против 7,0 (3,0;16,0) ч у больных без ОНМК (p=0,6).

При сравнении ангиографических параметров в группах не было статистически значимых различий по типу коронарного кровоснабжения и ИСА (табл. 2).

Уровень поражения ИСА имел значимые различия между исследованными группами пациентов (табл. 3). Так, в 1-й группе по сравнению со 2-й группой пациентов значимо чаще отмечался проксимальный уровень поражения ИСА, а наличие стеноза или окклюзии на среднем или дистальном уровне коронарной ИСА не было ассоциировано с увеличением частоты возникновения феномена no-/slow-reflow (p=0,89).

Анализ ROC-кривой (рис. 2) у больных ИМ подтвердил зависимость частоты возникновения феномена no-/slow-reflow от времени от начала болевого синдрома до реваскуляризации. Построенная ROC-кривая вышеперечисленного параметра не пресекала линию нулевой прогностической значимости и ее AUC оказалась достаточно велика.

При проведении бинарной логистической регрессии было определено, что среди проанализированных параметров самыми значимыми предикторами развития феномена no-/slow-reflow являлись время "боль-баллон" (ОШ=1,03; 95% ДИ 0,95-0,996; p=0,02) и проксимальный уровень поражения ИСА (ОШ=3,33; 95% ДИ 1,67-6,57; p<0,001).

Обсуждение

Феномен невосстановленного коронарного кровотока изучается многие годы и даже десятки лет, но до настоящего времени нет единого мнения о причинах его развития, о его проявлениях и даже о его корректном названии [5]. Установлено, что у пациентов с ОКС развитие этого феномена препятствует достижению адекватного кровотока ИСА и в микроциркуляторном русле, в результате чего происходит дезадаптивное ремоделирование миокарда с развитием гиперплазии, фиброза, формирование постинфарктной аневризмы ЛЖ, что заметно увеличивает риск неблагоприятных клинических исходов, включая смерть, повторный ИМ, уменьшение фракции выброса левого желудочка, злокачественную желудочковую аритмию, хроническую сердечную недостаточность и риск развития механических осложнений инфаркта миокарда [ 6][7].

Феномен невосстановленного кровотока в нашем исследовании развивался у 2,8% процентов пациентов, госпитализированных с ОКС. В работе R. W. Harrison и соавт. частота невосстановленного кровотока составляет 2,3% [8], что близко к полученному нами показателю, но, в целом, по данными литературы, частота развития феномена no-/slow-reflow варьирует от 2% до 44% [2][4][5][7][9-16]. Такие разные данные, возможно, объясняются разными методами диагностики этого феномена, гетерогенностью генетико-демографическим факторов в исследуемых выборках пациентов.

По полученным нами данным, такие факторы, как возраст, пол, индекс массы тела, курение, наличие в анамнезе ГБ, ХБП, ФП, ИМ в прошлом, выполненных ранее ЧКВ и КШ не были ассоциированы с возникновением феномена no-/slow-reflow. Литературные данные свидетельствуют о возможной взаимосвязи некоторых из клинико-демографических факторов с развитием феномена невосстановленного кровотока [10-13]. По данным индийских специалистов, имеется связь пожилого возраста, мужского пола, анамнеза ИБС, ГБ с развитием феномена невосстановленного кровотока, при этом отмечается, что курение является парадоксальным фактором, уменьшающим риск его возникновения у пациентов с ИМ [7]. По-видимому, можно предположить, что противоречивые результаты исследований можно объяснить разными критериями включения больных в выборки, а также этническими и демографическими особенностями пациентов.

По данным A. Kaya и соавт. наличие ФП у пациентов с ИМ ассоциировано с развитием феномена невостановленного коронарного кровотока при выполнении ЧКВ [17]. Однако, возможным объяснением наблюдавшейся закономерности, была не ФП сама по себе, а то, что пациенты с ФП были старше, имели больше коморбидных состояний, со значимо более низкой фракцией выброса левого желудочка и более выраженным поражением коронарного русла по данным ангиографии.

В проанализированной нами выборке пациентов феномен no-/slow-reflow в 2,6 раза чаще наблюдался у пациентов с СД по сравнению с пациентами без такового. Об ассоциации наличия СД и или стрессовой гипергликемии и данного феномена при коронароангиографии сообщают и другие исследователи [18-21]. Возможно, что взаимосвязь между нарушением углеводного обмена и развивающимся феноменом невосстановленного коронарного кровотока лежит в плоскости влияния гипергликемии на функцию эндотелия сосудистой стенки [22][23], которая является одним из звеньев патогенеза возникновения невосстановленного кровотока. В то же время развитие острой гипергликемии является следствием системной реакции организма на возникающее при ИМ повреждение, и её возникновение, не изученное ещё до конца, связано с выделением катехоламинов, кортизола и др. стероидов, а также цитокинов [24]. При этом в фундаментальных исследованиях глюкозотоксические механизмы повреждения описаны в основном на основании изучения больных с хронической гипергликемией [22]. Поэтому, вероятнее всего, именно наличие СД и существующей микроангиопатии ассоциировано с возникновением феномена no-/slow-reflow, в то время как стрессовая гипергликемия лишь дополнительно усиливает уже существующую эндотелиальную дисфункцию и тромбообразование.

В нашей работе отмечена ассоциация феномена no-/slow-reflow с ОНМК в анамнезе. Этот факт можно объяснить, предположительно, тем, что больные с перенесенным ранее ОНМК могут иметь снижение когнитивных функций, в результате чего обращаются за медицинской помощью позднее, чем пациенты без инсульта в анамнезе. Это гипотеза подтверждается в нашем исследовании: у больных с ОНМК и феноменом no-/slow-reflow среднее время ишемии составило более 8 ч, а у пациентов без анамнеза ОНМК и невосстановленным кровотоком — 7 ч.

Нами была продемонстрирована выраженная ассоциация тяжести ОСН у пациентов с ОКС и развитием феномена no-/slow-reflow при ЧКВ. Такие закономерности описывают и другие исследователи [10][13][14][16][19]. По-видимому механизмы, ассоциированные с сердечной недостаточностью (нейрогуморальная активация, воспалительные реакции и оксидативный стресс, эскалация гипоксического и ишемического повреждения, вазоспазм и другие) самым непосредственным образом вовлечены в патогенез не только ОСН, но и феномена невосстановленного кровотока [3, 25].

В нашей работе частота наступления летальных исходов в стационаре среди пациентов с ОКС при наличии феномена no-/slow-reflow была значимо выше, чем у пациентов с нормальным кровотоком в коронарных артериях. R. W. Harrison с соавт. [8], и A. Kaya с соавт. [17] описывают похожие результаты, а Z. Stajic с соавт. [16] отметили и долгосрочный неблагоприятный прогноз у пациентов с эти феноменом. Вероятно, эти закономерности объясняются тем, что у больных с феноменом no-/slow-reflow формируется более значительный объём нефункционирующего миокарда, низкая фракция выброса левого желудочка, что приводит к острой и хронической сердечной недостаточности, большему риску фатальных аритмий.

Объективно повлиять на общее время ишемии миокарда достаточно сложно. Часто оно зависит от самих больных и своевременном обращении за медицинской помощью. В нашем исследовании время ишемии миокарда было определено как предиктор развития феномена no-/slow-reflow, подобные наблюдения сделаны и на похожих популяциях пациентов в других стационарах [10-11][16][26-28]. Так в исследовании И. С. Бессонова и соавт. было показано, что увеличение времени до реваскуляризации >360 мин коррелирует с большей частотой возникновения феномена невосстановленного кровотока [26]. Чем дольше продолжается ишемия миокарда, тем больше повреждается клеток и тканей, происходит эскалация таких процессов, как набухание эндотелиоцитов, адгезия лейкоцитов к внутренней оболочке артерий, обтурация лейкоцитами и тромбоцитами капилляров, повышение сосудистой проницаемости и межклеточный отек, диапедез эритроцитов и нейтрофилов. Результатом всех этих реакций является отсутствие адекватного кровотока ткани миокарда даже после того, как ИСА становится проходима.

Ограничение исследования

Наша работа представляет собой одноцентровое исследование, что могло отражаться в формировании единого мнения в диагностике; имеет сравнительно небольшой размер выборки. Данная публикация представляет первую (клиническую) часть полученных данных проведенного многолетнего регистра регионального сосудистого центра г. Москвы.

Заключение

Развитие феномена no-/slow-reflow отмечено у 2,8% пациентов с ОКС в клинической практике ГКБ№1 им. Н. И. Пирогова (Москва). Развитие данного феномена ассоциировалось с увеличением частоты неблагоприятного исхода заболевания в стационаре. Такие факторы риска, как общее время ишемии миокарда, СД, ОНМК в анамнезе, класс ОСН по Killip при поступлении, чаще были ассоциированы с развитием феномена no-/slow-reflow. Из всех проанализированных факторов время "боль-баллон" и проксимальный уровень поражения ИСА являлись независимыми предикторами развития феномена no-/slow-reflow.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке РНИМУ им. Н. И. Пирогова.

Funding. The study was supported by N. I. Pirogov Russian National Research Medical University.