Связь артериальной гипертонии, повышенного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и их сочетания с возникновением новых случаев сердечно- сосудистых заболеваний у мужчин и женщин трудоспособного возраста

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в основном атеросклеротического генеза, до настоящего времени занимают первое место в структуре общей смертности. Согласно последнему отчету Всемирной федерации сердца, смертность от ССЗ во всем мире возросла с 12,1 млн в 1990 г. до 20,5 млн в 2021 г.¹. В Российской Федерации (РФ) ССЗ ежегодно уносят около 900 000 жизней².

В отчете Всемирной федерации сердца подчеркивается, что высокое артериальное давление (АД), загрязнение воздуха, употребление табака и повышенный уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ГиперЛНП) являются одними из основных факторов риска (ФР) смерти от ССЗ. В целом, ключевым выводом является то, что ФР различаются в разных регионах, что делает жизненно важной осведомленность разных стран о соответствующем профиле риска³. ГиперЛНП и артериальная гипертония (АГ) давно известны как основные модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска, которые уже много лет определяют портрет кардиологического больного [1][2].

АГ в настоящее время страдает примерно треть населения в мире [2]. Имеющиеся различия в распространенности АГ между странами хорошо показаны в крупных мета-анализах и эпидемиологических исследованиях [3][4]. Согласно данным С. А. Бойцова и соавт. и Ю. А. Балановой и соавт., в РФ в настоящее время почти половина взрослого населения имеет повышенное АД [5][6]. При этом отмечается значимое преобладание этого показателя среди мужчин. В свою очередь, по данным исследования ЭССЕ-РФ, частота ГиперЛНП в нашей стране составляет около 60% [7][8], что значительно превышает распространенность этого ФР в США [9].

В 2004 г. была опубликована работа M. L. Johnson и соавт., которая подчеркнула более высокий вклад сочетанного влияния этих двух факторов на распространенность ИБС по сравнению с влиянием изолированных АГ и ГиперЛНП, иными словами, АГ и ГиперЛНП действуют синергично, увеличивая сердечно-сосудистый риск [10]. Авторы показали, что примерно у одной трети включенных в исследование было выявлено сочетание этих состояний. По нашему мнению, врачи-клиницисты должны знать о довольно существенной доле пациентов, страдающих АГ и дислипидемией, и иметь возможность одновременного назначения липидснижающей и антигипертензивной терапии в одной таблетке [11]. В РФ имеются единичные работы, посвященные этой проблеме. Так, в 2022 г. были опубликованы данные эпидемиологического исследования, проведённого в Сибирском регионе [12], который впервые показал бремя распространенности двух ведущих ФР, каждый из которых и по отдельности является прогностически неблагоприятным.

Цель исследования — изучить вклад АГ, ГиперЛНП и их сочетания в развитие новых случаев инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

Материал и методы

Проанализированы данные наблюдательного исследования "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации (ЭССЕ-РФ)" [13]. В данной работе использовались результаты, полученные в исследовании ЭССЕ-РФ первого и второго обследований, включающих республику Карелия, Приморский, Красноярский и Краснодарский края, Вологодскую, Ивановскую Омскую, Рязанскую и Тюменскую области, Оренбург, Санкт-Петербург и Томск. Исследование ЭССЕ-РФ было одобрено независимым этическим комитетом трех федеральных центров: Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины (НМИЦ ТПМ) Минздрава России; НМИЦ кардиологии им. акад. Е. И. Чазова Минздрава России и НМИЦ им. В. А. Алмазова Минздрава России. Второе обследование исследования ЭССЕ-РФ проводилось под эгидой НМИЦ ТПМ. Каждый участник исследования подписал информированное согласие, включающее разрешение на использование биообразцов для целей научных исследований.

В исследовании ЭССЕ-РФ использовалась многоступенчатая кластерная случайная выборка, сформированная по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений. Краткое описание формирования выборки: 1 шаг — случайно отбирались поликлиники; 2 шаг — в каждой поликлинике случайно отбирались врачебные участки; 3 шаг — на каждом участке случайно отбирали домохозяйство, из которого приглашали подходящего по возрасту и полу потенциального участника обследования. Более подробно протокол представлен ранее [13].

Проведен опрос по стандартной анкете, содержащей информацию о социально-демографических данных (пол, возраст, образование, достаток), статусе курения и анамнезе заболеваний, а также физикальные исследования, включая антропометрические измерения: рост, вес, окружность талии (ОТ), расчет индекса массы тела (ИМТ). АД и частоту пульса измеряли дважды, на правой руке, в положении пациента сидя автоматическим тонометром. В анализ включали среднее из двух измерений.

Пробоподготовку, т.е. получение сыворотки и плазмы крови, проводили в лечебно-профилактических учреждениях региона сразу после взятия крови по стандартной методике. Образцы сыворотки и плазмы крови (далее биообразцы) замораживали после аликвотирования при температуре -25ºС в пробирках типа эппендорф по 500-1000 мкл. Из региона не более, чем через 2 нед, образцы доставляли в НМИЦ ТПМ на сухом льду при температуре -50ºС. Хранились образцы при температуре -70ºС. В анализ включили результаты определения уровня ХС ЛНП.

Для каждого участника устанавливался статус курения: никогда не курил, курит в настоящее время, бросил более года назад. Ожирение определялось как ИМТ ≥30 кг/м², и/или ОТ ≥102 см для мужчин и ≥88 см женщин (абдоминальное ожирение). АГ диагностировалась при уровне систолического АД (САД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт.ст., или при приеме антигипертензивных препаратов. Использование диаграммы Венна позволило выделить две группы пациентов — с изолированной АГ (без ГиперЛНП) и с изолированной ГиперЛНП (без АГ).

В проспективное когортное наблюдение, в котором собирались конечные точки (КТ — новые случаи возникновения ИМ и или ОНМК), включены выборки из населения указанных выше регионов. Сбор КТ осуществлялся один раз в два года с помощью прямого и непрямого контакта. В первую очередь устанавливали жизненный статус участника, затем причины смерти и новые случаи ССЗ. Данные по смертности получали из регионального регистра с закодированными причинами смерти по международной классификации болезней (МКБ-10). Заболеваемость проверялась и уточнялась по историям болезни и в фонде обязательного медицинского страхования. Регистрировали первое нефатальное заболевание: ИМ и/или ОНМК. Пациенты с первичной КТ "сердечно-сосудистая смерть" исключались из анализа.

Медиана периода наблюдения для всей выборки составила 7,5 [ 3,9; 8,7] лет. Для исследования ЭССЕ-РФ первое обследование — 8,5 [ 7,4; 8,7] лет, для исследования ЭССЕ-РФ2 — 3,8 [ 3,7; 3,9] лет.

Для оценки влияния изолированных АГ и ГиперЛНП или их сочетания на возникновение ИМ и ОНМК из выборки исключили всех пациентов с ИБС или ИМ и/или ОНМК, после чего размер выборки сократился до 19 794 человек. Было выявлено 356 нефатальных случая (табл. 1).

При этом ИМ в анамнезе чаще регистрировался у мужчин (1,4 против 0,6%, р<0,001), а частота ОНМК не различалась по полу.

Статистический анализ проведен при помощи среды R 4.1 с открытым исходным кодом. Возраст описан при помощи среднего и стандартного отклонения (M±SD). Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. Сравнение непрерывных показателей между двумя независимыми группами проведено при помощи критерия Манна-Уитни, дискретных — при помощи точного двустороннего критерия Фишера. Оценка вклада ФР в возникновение новых случаев ИМ и ОНМК проводилась с использованием многофакторных моделей пропорциональных рисков Кокса с поправкой на пол, возраст и регион. Для изучаемых ФР приведены отношения рисков (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ). Кривые выживаемости построены методом Каплана-Мейера. Сравнение кривых выживаемости проводилось при помощи лог-рангового критерия с поправкой Холма-Бонферрони для множественных сравнений. Для более точного анализа выживаемости проведено сопоставление групп по полу и возрасту по пятилетиям. Сопоставление групп было проведено с помощью пакета matchIt в среде R. Каждому участнику одной из исследуемых групп подбирались в соответствие участники из других групп того же пола и в той же возрастной категории. Уровень значимости для всех проверяемых гипотез принят равным 0,05.

Результаты

В табл. 2 представлена исходная характеристика параметров выборки в отсутствие ИБС, ИМ и ОНМК. Женщины были значимо старше мужчин, но мужчины имели большую распространенность АГ (43,2% против 46,9%, р<0,001). Частота ГиперЛНП у мужчин и женщин практически идентична. Всего 11,2% у женщин составила изолированная АГ, и 15,0% у мужчин. По частоте изолированной ГиперЛНП, а также сочетания ГиперЛНП и АГ мужчины и женщины не различались.

Ожирение значимо чаще выявлялось у женщин, курили чаще мужчины, а различий по полу по частоте СД2Т не было.

Отмечена тенденция последовательного увеличения возраста, начиная с нормальных значений АД и ХС ЛНП (рис. 1). Однако выявлены значимые различия между группами с АГ и сочетанием ее с ГиперЛНП, и с группой лиц, не имеющих ФР.

Использование моделей пропорциональных рисков Кокса позволило выявить вклад АГ, ГиперЛНП и их сочетания в возникновение новых случаев нефатальных КТ. Во всех моделях введена поправка на пол, возраст и регион. Прежде всего обращает на себя внимание значимо более высокий риск возникновения новых случаев нефатальных КТ у лиц с изолированной АГ по сравнению с теми, у кого выявлена изолированная ГиперЛНП (табл. 3). Это значимо для всех категорий, кроме женщин с изолированной ГиперЛНП. При сочетании АГ и ГиперЛНП риск возникновения новых случаев был самым высоким. Так, если изолированная АГ увеличивает риск возникновения ССЗ в 2,2 раза, а изолированная ГиперЛНП в 1,9 раза, то сочетание этих нарушений сопровождается более выраженным увеличением риска (в 2,4 раза), однако различия между группами не достигли статистической значимости.

Вместе с тем, новые случаи ИМ возникали чаще у мужчин, имеющих ГиперЛНП или сочетание этого нарушения с АГ, и практически не выявлялись у женщин (табл. 4). У лиц с АГ риск развития ИМ оказался наименьшим.

В табл. 5 представлены данные о рисках возникновения ОНМК в выборке ЭССЕ-РФ. У женщин значимых ассоциаций между АГ, ГиперЛНП и их сочетанием, с одной стороны, и возникновением новых случаев ОНМК, с другой, выявлено не было. Риск возникновения ОНМК, как можно было ожидать, был значимо выше при наличии АГ или ее сочетания с ГиперЛНП, причем самый высокий риск обнаружился у мужчин с изолированной АГ.

Для трех КТ: общая нефатальная КТ, нефатальный ИМ и нефатальное ОНМК были рассчитаны кривые Каплана-Мейера (рис. 2). Был проведен сравнительный анализ КТ в зависимости от нарушений: изолированная АГ, изолированная ГиперЛНП, их сочетание и группа без факторов риска, так называемые "здоровые" (см. рис. 2). Группа без нарушений значимо дольше остается "здоровой", то есть ССЗ не возникают. Наиболее быстро КТ возникали в группе сочетанных нарушений. Рис. 2 демонстрирует результаты сравнения кривых в группах после процедуры "matching" (n=7300) для тех же КТ. Возникновение ИМ отмечается значимо чаще в группе с ГиперЛНП и сочетании с АГ (см. рис. 2В). Примечательно, что несмотря на жесткий отбор при формировании групп (matching), отмечено значимое увеличение частоты новых случаев ИМ при ГиперЛНП. Иначе говоря, продолжительность жизни без ИМ и/или ОНМК зависит от наличия и сочетания АГ и ГиперЛНП (см. рис. 2А и 2Б).

Обсуждение

В настоящем исследовании распространенность изолированных АГ, ГиперЛНП и их сочетания в общей выборке ЭССЕ-РФ составила 12,7, 30,3 и 32%, соответственно. При этом мужчины имели значимо чаще изолированную АГ — 15%, по сравнению с женщинами (11,2%) (р<0,001). Сочетание АГ с ГиперЛНП было схожим в нашем исследовании и в Красноярском крае, который входит в исследование ЭССЕ-РФ [12]. Сравнение с данными зарубежных исследователей показало, что частота сочетанной патологии в выборке ЭССЕ-РФ оказалась выше, чем в США (18%), но ниже, чем в Литве (46%) [14][15]. Как показано в исследовании ветеранов администрации США, общая распространенность АГ, гиперхолестеринемии и сочетания АГ с гиперхолестеринемией составила 30, 47 и 18%, соответственно. Частота этих двух ФР ССЗ в совокупности составила 20% у женщин против 16% у мужчин (р<0,05), варьируя от 1,9% у лиц в возрасте от 20 до 29 лет до 56% у лица в возрасте >80 лет (р<0,001) [10]. В этом исследовании частота АГ практически не отличалась от полученной в нашей работе. Однако лиц с сочетанием АГ и ГиперЛНП, по нашим данным, оказалось несколько больше (в нашем исследовании 30,2 против 18% в работе американских авторов). Высокая распространенность ГиперЛНП (60 против 34% в США) а также высокая частота сочетанных нарушений тоже достаточно интересны [8][9], что позволяет надеяться, что правильное использование такого резерва профилактики ССЗ может привести к существенному улучшению эпидемиологической ситуации в стране.

Анализ возрастных показателей в каждом из изучаемых сочетаний показал, что наиболее ранним признаком развития будущих сердечно-сосудистых событий является появление повышенного ХС ЛНП (средний возраст 43,6±10,7 года), немного позднее развивается АГ (47,3±11,0 лет), т.е., нарушение липидного профиля возникает у пациента раньше, чем АГ, и, медленно воздействуя на сосудистую стенку, способствует развитию АГ, которая таким образом возникает позднее, но частота ее быстро растет по сравнению с ГиперЛНП.

Несмотря на то, что АГ и ГиперЛНП рассматриваются как два важнейших нарушения, определяющих уровень смертности населения в большинстве развитых стран мира, мы все еще недостаточно знаем, какое из них является первопричиной возникновения ССЗ [16].

В последние годы внимание исследователей привлекают результаты изучения сочетанного влияния АГ и нарушений липидного обмена на возникновение сердечно-сосудистых событий. Более того был предложен термин "липитензия" [17]. Нам представляется, что правильнее говорить о сочетании этих нарушений, поскольку необходимо их более глубокое изучение.

Согласно полученным результатам, и АГ, и ГиперЛНП по отдельности и в сочетании значимо увеличивали риск возникновения ИМ и ОНМК. У мужчин все три вида нарушений (АГ, ГиперЛНП и их сочетание) значимо увеличивают риск новых случаев заболеваний, у женщин это влияние выражено слабее, что, скорее всего, связано с недостаточным числом случаев КТ при небольшом сроке наблюдения. Можно видеть и некоторое увеличение риска при одновременном воздействии обоих нарушений, хотя и не столь значительное. Тем не менее, отсюда вытекает возможность профилактического действия политаблетки с целью предотвращения фатальных осложнений. Одновременное использование препаратов с различным механизмом действия, скорее подавляет синергизм по сравнению с одним лекарственным средством [11]. Вместе с тем необходимо отметить менее выраженное влияние ГиперЛНП на возникновение новых случаев ССЗ и отсутствие значимых различий между тремя изучаемыми нарушениями. Тем не менее риск возникновения ИМ был выше у мужчин с ГиперЛНП, а риск ОНМК выше у лиц с повышенным АД. Полученные данные согласуются с данными исследований INTERHEART и INTERSTROKE. Так, INTERHEART — исследование типа случай-контроль острого ИМ в 52 странах, с изучением 15152 случаев заболевания и 14820 контрольных случаев. Цель исследования состояла в оценке важности ФР для ИМ в мире. Риск ИМ был максимальным при повышенном отношении апоB/апоAI. Исследование INTERSTROKE, схожее по дизайну с исследованием INTERHEART, показало, что ведущим фактором риска инсульта является АГ [18][19].

Интересной представляется публикация китайских исследователей о возникновении новых случаев АГ [20]. Было обследовано 2116 пациентов без АГ с целью изучения влияния интегрированных липидных индексов, объединенных термином "липидный комплекс", на прогнозирование риска впервые возникшей АГ. Новые случаи АГ регистрировались в течение 10 лет. Липидный комплекс положительно коррелировал с АГ (р<0,001). Среди лиц моложе 55 лет при каждом увеличении показателя липидного риска на 0,94 риск АГ увеличивался на 37%. Эта связь не зависела от избыточного веса или ожирения.

В нашем исследовании АГ и ГиперЛНП, а также их сочетание способствуют возникновению новых случаев ИМ и ОНМК у населения трудоспособного возраста.

Ограничения исследования

В качестве диагностических критериев в работе использовали утверждение пациента о наличии у него сердечно-сосудистого анамнеза, что могло повлиять на точность выявления заболеваний. Кроме того, использовался ограниченный возрастной диапазон — 25-64 лет.

Заключение

Частота изолированных АГ и ГиперЛНП в общей выборке составила 13 и 30%, соответственно. Сочетанные нарушения были выявлены у 32% обследованных. При исключении из выборки случаев ИБС, ИМ и ОНМК (в анамнезе), средний возраст существенно снизился. Несмотря на это, наличие у пациентов АГ, ГиперЛНП или их сочетания удваивает риск возникновения новых случаев ИМ и ОНМК по сравнению с теми, у кого этих нарушений нет. В то же время, значимых различий между группами АГ, ГиперЛНП и их сочетание выявлено не было. Таким образом, отечественными данными подтверждена необходимость профилактики, в том числе первичной: профилактическое направление в медицине остаётся ведущим.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке НМИЦ терапии и профилактической медицины Минздрава России.

Funding. This study was supported by Natiomal Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine.