Метаболическое перепрограммирование как основа кардио- и нефропротективных эффектов ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является финалом сердечно-сосудистого континуума, вследствие чего она характеризуется увеличением риска сердечно-сосудистой и общей смерти [1][2]. В последние десятилетия наблюдается рост новых случаев заболеваний, являющихся причинами ХСН, что привело к увеличению частоты ее встречаемости в популяции: так, по данным исследования ЭПОХА-ХСН, распространенность ХСН в Российской Федерации в течение 20-летнего периода наблюдения увеличивалась с 6,1 до 8,2% [3]. Известным сопутствующим и патогенетически связанным с ХСН заболеванием является хроническая болезнь почек (ХБП); исследования показывают, что у пациентов с ХБП риск возникновения ХСН в три раза выше, чем у пациентов без ХБП, при этом темп прогрессирования ХБП ускоряется по мере снижения функции почек [4][5]. Терапия, рекомендованная пациентам с симптоматической ХСН и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), включает в себя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина II или валсартан+сакубитрил, бета-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ 2) в составе комбинированной терапии [6][7]. Информации о механизмах кардио- и нефропротективного действия ингибиторов НГЛТ2 недостаточно.

Цель статьи — оценка роли метаболического перепрограммирования в обеспечении кардио- и нефропротективных эффектов ингибиторов НГЛТ 2. Проведен несистематический обзор, в который включена 51 статья, опубликованная на русском и английском языках с 2018 г. по 25.01.2024 г. В этом обзоре мы обобщаем информацию о нормальном энергетическом обмене в сердце и почках, и метаболическом перепрограммировании, связанном с ХСН и ХБП, а также кардио- и нефропротективных эффектах ингибиторов НГЛТ 2 при этих заболеваниях, связанных с метаболическим перепрограммированием и путями восприятия питательных веществ.

В недавних крупномасштабных клинических исследованиях было показано, что ингибиторы НГЛТ 2, изначально созданные как противодиабетические препараты, улучшают функцию сердца и почек у пациентов с ХСН, независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета 2 типа [8][9]. Исследование EMPEROR-Preserved включало 5988 пациентов с ХСН II-IV функциональных классов и ФВ ЛЖ более 40% [10]. В течение 26,2 месяцев случаи сердечно-сосудистой смерти (ССС) или госпитализации наблюдались у 13,8% пациентов в группе эмпаглифлозина и у 17,1% в группе плацебо (отношение рисков [ОР] 0,79; р<0,001), при этом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него эмпаглифлозин снижал количество госпитализаций по поводу ХСН, но не было различий в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании DELIVER с участием 6263 пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ >40% в течение 2,3 года общее количество событий и тяжесть симптомов были ниже в группе дапаглифлозина, чем в группе плацебо [11]. Так, первичный исход (ухудшение сердечной недостаточности или ССС) возник у 16,4% пациентов в группе дапаглифлозина и у 19,5% в группе плацебо (ОР 0,82; р<0,001); ухудшение ХСН наблюдалось у 11,8% пациентов в группе дапаглифлозина и у 14,5% в группе плацебо (ОР 0,79); ССС произошла у 7,4% пациентов и 8,3%, соответственно (ОР 0,88); эффекты не зависели от статуса сахарного диабета 2 типа и ФВ ЛЖ. У 1151 пациентов с улучшившейся ФВ ЛЖ частота событий была такой же, как и у участников с постоянной ФВ более 40% [12]. Метаанализ, объединивший данные EMPEROR-Preserved и DELIVER, подтвердил снижение комбинированной конечной точки на 20% во всем диапазоне ФВ ЛЖ, в том числе снижение госпитализации по поводу ХСН на 26% [13]. Результаты этих исследований нашли свое отражение в обновлении Европейских клинических рекомендаций по диагностике и лечению ХСН от 2023 года, где было рекомендовано назначение ингибиторов НГЛТ 2 пациентам с умеренно сниженной и сохранной ФВ ЛЖ в целях снижения риска госпитализации по поводу ХСН и снижения ССС [14].

Что касается исследований почечных исходов, то здесь ингибиторы НГЛТ 2 также продемонстрировали свое преимущество. Исследование "Dapagliflozin and the prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease" (DAPA-CKD) включало 4304 участника с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от 25 до 75 мл/мин/1,73 м² и соотношением альбумина и креатинина в моче от 200 до 5000. В течение 2,4 года первичный исход, включавший снижение СКФ не менее 50%, терминальную стадию заболевания почек или смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин, произошел у 9,2% участников в группе дапаглифлозина и у 14,5% в группе плацебо (ОР 0,61; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,51 до 0,72; р<0,001). Смерть наступила у 4,7% участников в группе дапаглифлозина и у 6,8% больных в группе плацебо (ОР 0,69; 95% ДИ от 0,53 до 0,88; р=0,004). Исследование было досрочно прекращено из-за его явного "подавляющего эффекта" на снижение достижения первичной конечной точки в группе дапаглифлозина — на 39%. Отношение рисков для совокупности устойчивого снижения расчетной СКФ не менее 50%, терминальной стадии заболевания почек или смерти от почечных причин составило 0,56 (95% ДИ от 0,45 до 0,68; P<0,001), а риск Коэффициент смертности от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности составил 0,71 (95% ДИ от 0,55 до 0,92; P=0,009). Эти эффекты были одинаковыми для всех уровней функции почек и альбуминурии, при этом дапаглифлозин был более эффективен у пациентов, не страдающих диабетом, с большим эффектом на первичную конечную точку (ОР [ 95% ДИ] 0,50 [ 0,35-0,72]) [15]. В EMPA-KIDNEY было включено 6609 пациентов с ХБП, у которых СКФ составляла от 20 до 45 мл/мин/1,73 м², или от 45 до 90 мл/мин/1,73 м² с отношением альбумина к креатинину в моче не менее 200 [16]. В течение в среднем 2 года наблюдения прогрессирование заболевания почек или ССС наблюдались у 13,1% пациентов в группе эмпаглифлозина и у 16,9% участников в группе плацебо (ОР 0,72; 95% ДИ от 0,64 до 0,82; р<0,001); результаты не зависели от наличия диабета или уровня СКФ. Частота госпитализаций по любой причине была ниже в группе эмпаглифлозина, чем в группе плацебо (ОР 0,86; 95% ДИ от 0,78 до 0,95; р=0,003), но не наблюдалось различий между группами в отношении госпитализации по поводу сердечной недостаточности или ССС или смерти по любой причине. Терапия эмпаглифлозином привела к более низкому риску прогрессирования ХБП или ССС, чем плацебо (ОР [ 95% ДИ] =0,72 [ 0,64-0,82]); эффект препарата сохранялся у пациентов с тяжелой ХБП (СКФ 20-30 мл/мин/1,73 м²), окончательно подтвердив, что даже в этой категории пациентов есть польза от назначения ингибиторов НГЛТ 2 [16]. Недавний метаанализ 13 РКИ с участием 90 413 пациентов, выполненный под руководством "Консорциума кардиоренальных исследователей метаанализа ингибиторов НГЛТ 2" (SMART-C) показал, что назначение ингибиторов НГЛТ 2 снижало риск прогрессирования заболевания почек на 37% (ОР 0,63, 95% ДИ 0,58-0,69) у пациентов с диабетом и без него [17]. Ингибиторы НГЛT 2 снижали риск острого повреждения почек на 23% (0,77, 0,70-0,84), риск ССС или госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 23% (0,77, 0,74-0,81); снижали риск ССС (0,86, 0,81-0,92), но незначительно снижали риск несердечно-сосудистой смерти (0,94, 0,88-1,02). Для всех исходов ОР были одинаковыми у пациентов с диабетом и без него и не зависели от исходного среднего значения СКФ. Таким образом, данные рандомизированных контролируемых исследований подтверждают целесообразность использования ингибиторов НГЛТ 2 для снижения риска прогрессирования заболевания почек и острого повреждения почек у пациентов с ХБП, независимо от статуса диабета, первичного заболевания почек или функции почек, что определяет сдвиг парадигмы в лечении данной категории пациентов.

Впечатляющая клиническая эффективность ингибиторов НГЛТ 2 ставит резонный вопрос, какими механизмами обусловлены неожиданные протективные эффекты, явно выходящие за рамки их сахароснижающего действия, у пациентов с ХСН и ХБП. В этой связи, на наш взгляд, представляет особый интерес новая информация о том, что ингибиторы НГЛТ 2 способствуют перестройке метаболических процессов в сердце и почках в направлении имитации голодания, включающей метаболическое переключение с углеводов на другие энергетические субстраты, а так же регулируют пути восприятия питательных веществ, что может частично объяснить защитные кардиоренальные эффекты ингибиторов НГЛТ 2 [18].

Цель статьи — оценка роли метаболического перепрограммирования в обеспечении кардио- и нефропротективных эффектов ингибиторов НГЛТ 2.

Проведен несистематический обзор, в который включены оригинальные исследования (клинические и экспериментальные) и метаанализы, опубликованные на русском и английском языках с 2018 г. по 25.01.2024 г. Обобщена информация о нормальном энергетическом обмене в сердце и почках, и метаболическом перепрограммировании, связанном с ХСН и ХБП, а также кардио- и нефропротективных эффектах ингибиторов НГЛТ 2 при этих заболеваниях, связанных с метаболическим перепрограммированием и путями восприятия питательных веществ.

Механизмы действия ингибиторов НГЛТ 2

НГЛТ 2 — высокопроизводительный котранспортер натрия и глюкозы, расположенный проксимальных канальцах почек, ответственный за реабсорбцию более 90% отфильтрованной глюкозы; после реабсорбции глюкоза транспортируется через GLUT на базолатеральной мембране и попадает в кровоток [19].

Известные на сегодняшний день механизмы, лежащие в основе кардиоренальных эффектов ингибиторов НГЛТ 2, многогранны. Исследования показывают, что назначение ингибиторов НГЛТ 2 приводит к опосредованной аденозином дилатации эфферентных артериол даже у пациентов с эффективным ингибированием ренин-ангиотензиновой системы [20]. Ингибиторы НГЛТ 2 подавляют реабсорбцию натрия и глюкозы в проксимальных канальцах, что приводит к увеличению экскреции глюкозы с мочой и умеренному осмотическому диурезу и натрийурезу [21] с последующим снижением артериального давления и уменьшение сердечной нагрузки, с одновременным снижением тонуса симпатической нервной системы [22]. Прием ингибиторов НГЛТ 2 также сопровождается нормализацией тубулогломерулярной обратной связи и снижением гиперфильтрации [23], что благотворно влияет на клубочковую гемодинамику. Эти препараты обеспечивают имитацию системной гипоксии и стимуляцию эритропоэза [24], оказывают противовоспалительное действие, приводят к снижению окислительного стресса и апоптоза и усилению аутофагии [25]. Прием ингибиторов НГЛТ 2 ассоциируется с улучшением энергетического метаболизма сердца и уменьшением патологического ремоделирования [26].

Энергетический метаболизм в сердце и почках в норме

Подробное рассмотрение энергетического метаболизма в сердце и почках в норме и перепрограммирование метаболизма при ХСН и ХБП позволяет объяснить органопротективные эффекты ингибиторов НГЛТ 2, в связи с чем этот вопрос заслуживает особого внимания.

В норме в кардиомиоцитах более 95% продукции аденозинтрифосфата (АТФ) обеспечивает окислительное фосфорилирование в митохондриях, а оставшиеся 5% — гликолиз. Основным источником энергии служит бета-окисление жирных кислот (ЖК), обеспечивая от 40% до 60% общего количества АТФ, за которым следует метаболизм углеводов (20–40%) и умеренное использование кетоновых тел или аминокислот с разветвленной цепью (10-15%) [27]. Контролируют пути глюконеогенеза/гликолиза и метаболизма липидов, сенсоры дефицита питательных веществ, включая регулятор "молчащей" информации 1 (silent information regulator 1 — SIRT1). Этот фермент, являясь никотинамид-адениндинуклеотид-зависимой деацетилазой, также способствует поддержанию качества митохондрий посредством воздействия на нижестоящие субстраты [28]. Активация комплекса серин/треониновая киназы — протеинкиназы, активируемой аденозинмонофосфатом (adenosine monophosphate-activated protein kinase — AMPK) в условиях дефицита энергии увеличивает скорость катаболических процессов и снижает скорость анаболических процессов, в том числе ингибируя синтез липидов и холестерина, глюконеогенез, снижая накопление гликогена, что обеспечивает выработку АТФ. Повышение активности АМРК способствует ингибированию комплекса 1 механистической мишени рапамицина (mechanistic target of rapamycin complex 1 — mTORС1) [29]. Регулятором транскрипции липидного метаболизма и функции митохондрий выступает коактиватор-1-α рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1-α— PGC-1α), который может быть активирован вышестоящим SIRT1 посредством деацетилирования или AMPK посредством фосфорилирования [30]. Множественные эффекты PGC-1α включают стимуляцию биогенеза митохондрий и репликацию митохондриальной ДНК, оптимизацию динамики митохондрий, защиту от окислительного стресса путем активации SIRT3 и стимуляцию окисления ЖК [31].

Перепрограммирование метаболизма при сердечной недостаточности

При ХСН ухудшается энергетический обмен в сердце, нарушается метаболическая гибкость, ухудшаются функции митохондрий с нарушением окислительного метаболизма, что приводит к состоянию "энергетического голодания" [27]. В этих условиях энергетический субстрат миокарда смещается от окисления ЖК к гликолизу, но усиления гликолиза и ускорения поглощения глюкозы недостаточно для компенсации дефицита энергии [27]. При сердечной недостаточности возникает несоответствие между поглощением глюкозы и ее окислением. Поглощение глюкозы в сердце опосредовано транспортерами глюкозы 1 и 4, после чего происходит ее превращение в глюкозо-6-фосфат (G6P), который может использоваться в гликолизе, преобразоваться в гликоген или активировать пентозофосфатный путь. Активация пентозофосфатного пути может стимулировать синтез нуклеотидов, белков и липидов, необходимых для патологического ремоделирования сердца, а накопление G6P может привести к увеличению синтеза белка за счет активации мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих, главного активатора анаболических клеточных процессов, усугубляя патологическое ремоделирование миокарда [32]. При поздних стадиях ХСН миокард все чаще использует кетоновые тела в качестве альтернативного топлива [33]. В то же время при ХСН затрудняется окислительный метаболизм в митохондриях, что приводит к состоянию внутриклеточного избытка питательных веществ. Избыток (G6P), активация пентозофосфатного пути и образования гликогена подавляют сенсоры дефицита питательных веществ, в том числе SIRT1 и АМПК [34], подавляет экспрессию PGC-1α, что сопровождается митохондриальной дисфункцией, усилением окислительного стресса и снижением окисления ЖК.

Энергетический обмен почек и репрограммирование обмена веществ при ХБП

После сердца почки являются вторым наиболее метаболически активным органом, которому требуется большое количество АТФ для работы [35]. Было обнаружено, что при диабетической нефропатии избыток питательных веществ, в частности, глюкозы и аминокислот, способствуют активации mTORC1 в проксимальных извитых канальцах, что приводит к дисфункции почек, альбуминурии и интерстициальному фиброзу [36], в то время как в условиях дефицита питательных веществ активируется AMPK, которая участвует в регуляции биогенеза митохондрий путем стимуляции PGC-1α, стимулирует катаболический метаболизм и активирует аутофагию, ингибируя mTORC1 [30].

Кардиоренальная защита при применении ингибиторов НГЛТ 2 на основе метаболического перепрограммирования

Учитывая, что НГЛТ 2 — наиболее важный медиатор реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах, селективное ингибирование НГЛТ 2 индуцирует глюкозурию и увеличивает потерю калорий с мочой примерно до 200–300 ккал в день, что имитирует изменения метаболизма, подобные голоданию [37]. Снижение уровня глюкозы в крови при приеме ингибиторов НГЛТ 2 сопровождается снижением секреции инсулина и повышением уровня глюкагона, а также увеличением продукции эндогенной глюкозы, тем самым снижая риск гипогликемии [38]. Они также улучшают функции β-клеток поджелудочной железы, повышают чувствительность тканей к инсулину и снижают массу тела [38]. На клеточном уровне эффект ингибиторов НГЛТ 2 заключается в уменьшении накопления промежуточных продуктов цикла Кребса и подавлении окислительного стресса, что ассоциируется с уменьшением повреждения клубочков [39]. На модели свиней с ХСН без диабета в группе, получавшей эмпаглифлозин, наблюдалось снижение утилизации глюкозы миокардом и переключение на утилизацию кетоновых тел, жирных кислот и аминокислот с разветвленной цепью, что улучшало энергетику миокарда [40].

Особо примечательным является тот факт, что ингибиторы НГЛТ 2 вызывают транскрипционную парадигму дефицита питательных веществ, заключающуюся в активации сигнального пути AMPK/SIRT1/PGC-1α и ингибировании сигнального пути mTOR [41].

Ингибиторы НГЛТ 2 активируют сигнальный путь AMPK/SIRT1/PGC-1α, тем самым усиливая окисление ЖК, глюконеогенез и кетогенез, что имитирует метаболическое состояние дефицита энергии, подобное голоданию [42][43]. Что еще более важно, активация сигнального пути AMPK/SIRT1/PGC-1α, индуцированная ингибированием НГЛТ 2, также улучшает функцию митохондрий, тем самым снижая окислительный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума, уровень воспаления и апоптоз [43]. Кроме того, результатом повышения активности пути AMPK/SIRT1/PGC-1α могут быть и другие плейотропные кардиопротекторные и нефропротективные эффекты, в частности, усиление процессов аутофагии как в сердце, так и в почках, что опосредует рециркуляцию клеточных компонентов, результатом чего может быть восстановление производства АТФ и снижение окислительного стресса и стресса эндоплазматического ретикулума [44].

В связи с тем, что как ХСН, так и ХБП приводит к развитию анемии у пациентов, особый интерес вызывает тот факт, что активация пути AMPK/SIRT1/PGC-1α ингибирует вызванное гипоксией накопление фактора, индуцируемого гипоксией HIF-1α (HIF) в клетках почечных канальцев [45], вследствие чего эти препараты обеспечивают имитацию системной гипоксии и стимуляцию эритропоэза [24]. В исследовании EMPA-REG OUTCOME было постулировано, что у пациентов с сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями увеличение гемоглобина и гематокрита после лечения ингибиторами НГЛТ 2 обеспечивает ~50% кардиопротективных эффектов, что обусловлено в том числе эритропоэтическими эффектами [46]. Недавний метаанализ также показал, что эти препараты уменьшают дефицит железа и анемию у больных ХСН и ХБП [47]. Эти эффекты ингибиторов НГЛТ 2 могут быть связаны так же с уменьшением воспаления за счет снижения уровня интерлейкина-6 и усилением аутофагии за счет увеличения SIRT1 [47]. Влияние на гомеостаз железа может быть потенциальным механизмом объяснения преимуществ ингибиторов НГЛТ 2 для сердечно-сосудистых и почечных исходов.

Как было указано ранее, избыточная активация mTORC1 приводит к дисфункции ЛЖ и неблагоприятному ремоделированию сердца [48], а также к дисфункции почек, альбуминурии и интерстициальному фиброзу [36]. Ингибиторы НГЛТ 2 ингибируют сигнальный путь mTOR и тем самым поддерживают окислительно-восстановительный гомеостаз, усиливают аутофагию и подавляют воспаление, что также может частично объяснить кардиоренальные защитные механизмы, индуцированные ингибированием НГЛТ 2 [49][50]. Сообщалось, что лечение этими препаратами уменьшало связанное с mTORC1 повреждение эпителиальных клеток канальцев у мышей с диабетической нефропатией, восстанавливало уровни АТФ в почках и уменьшило повреждение почек [51].

Таким образом, исследования последних лет показывают, что метаболическое перепрограммирование играет важную роль в прогрессировании ХСН и ХБП. Ингибирование НГЛТ 2 имитирует метаболическую парадигму, подобную голоданию, активируя путь восприятия питательных веществ AMPK/SIRT1/PGC-1α и подавляя путь mTOR, что приводит к переключению энергетических субстратов от углеводов к ЖК и кетоновым телам, восстановлению уровня АТФ, улучшению функции митохондрий, снижению инсулинорезистентности, уменьшению процессов воспаления и оксидативного стресса, усилению процессов аутофагии, оказывая тем самым протективное действие на сердечно-сосудистую систему и почки.

Заключение

Плейотропные кардиопротективные и нефропротективные эффекты ингибиторов НГЛТ 2 были основанием для обсуждения в данном обзоре потенциальных механизмов, выходящих за рамки контроля гипергликемии. Недавние исследования влияния ингибиторов НГЛТ 2 на метаболические процессы предоставили новый взгляд на понимание механизмов органопротективных эффектов этого класса препаратов. Интересно, что ингибиторы НГЛТ 2 могут вызывать метаболическую парадигму, подобную голоданию, включающую метаболическое переключение с углеводов на использование липидов и кетоновых тел, что активирует пути депривации питательных веществ и способствует поддержанию энергетического гомеостаза. Эти метаболические эффекты могут частично объяснить кардиоренальные защитные механизмы ингибиторов НГЛТ 2.

На сегодняшний день остается недостаточно изученными вопросы протективных свойств ингибиторов НГЛТ 2 у пациентов с ХБП с СКФ 20 мл/мин/1,73 м² и менее, а так же роли кетоновых тел и незаменимых аминокислот с разветвленной цепью в метаболизме сердца и почек у пациентов с ХСН. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения неоднозначных вопросов относительно метаболических изменений и получения полного представления о влиянии ингибирования НГЛТ 2 на метаболизм и его механизмы.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.