Цифровая модель прогнозирования риска острой декомпенсации сердечной недостаточности

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — состояние, распространенность которого неуклонно увеличивается, поэтому попытки уменьшить ее социальное и экономическое бремя являются приоритетом общественного здравоохранения. Согласно расчетам, число пациентов с ХСН к 2060 г. утроится, и она станет лидирующей причиной смерти во всем мире [1]. В настоящее время пятилетняя выживаемость пациентов старше 60 лет с ХСН составляет всего 30% [2]. Несмотря на то, что последние тренды показывают отсутствие существенных различий в показателях десятилетней смертности, ассоциированной с ХСН (общей, от сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний), внутри ее фенотипов, данные реальной клинической практики свидетельствуют о том, что пациенты с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка (СНнФВ) чаще умирают от острой декомпенсации сердечной недостаточности (ОДСН), чем от других причин [3]. В этой связи персонифицированные стратегии диспансерного наблюдения, основанные на прогнозировании риска развития ОДСН у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и его динамической оценке, могут способствовать улучшению их выживаемости. Разработка различных прогностических моделей, позволяющих оценить риск развития неблагоприятного события, является чрезвычайно популярным и практически востребованным направлением современной кардиологии. Однако широкое применение прогностических моделей в клинической практике ограничивается отсутствием данных по внешней валидации. Было показано, что лишь у 43,4% из более, чем тысячи разработанных моделей, были опубликованы результаты внешней валидации, не говоря уже о доказанной клинической эффективности [4].

В связи с этим цель настоящего исследования — разработка и внешняя валидация многофакторной модели прогнозирования риска ОДСН у пациентов с СНнФВ.

Материал и методы

Проведено проспективное когортное обсервационное исследование на двух независимых выборках. Прогностическая модель определения риска ОДСН у пациентов с СНнФВ была разработана на выборке пациентов с низкой ФВ ЛЖ из "Кузбасского регистра пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором" за 2015-2019 гг., 260 пациентов, все с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором, возраст 59 (53; 66) лет, 214 (82,3%) — мужчины (группа внутренней валидации) [5]. Организация регистра и форма информированного согласия были одобрены локальным этическим комитетом учреждения и соответствовали положениям Хельсинкской декларации (протокол № 1 заседания локального этического комитета НИИ КПССЗ от 26 января 2015 г). Информированное согласие подписывалось всеми пациентами при поступлении в стационар. При ведении регистра соблюдались все требования Федерального закона от 27.07.2006 № 152-ФЗ "О персональных данных". Внешняя валидация была проведена с помощью проспективного наблюдения 94 пациентов с СНнФВ из этого же регистра, включенных с 2019 по 2021 гг., медиана возраста 66 (52;73) лет, из них 73 (77,6%) мужчин.

Период проспективного наблюдения составил 4,6 (2,3; 4,9) года в группе внутренней валидации, 2,5 (1,7; 2,9) года в группе внешней валидации. В течение периода наблюдения оценивались первичные конечные точки: общая смертность, частота случаев ОДСН, летальность от ОДСН. Группа внутренней валидации послужила основой для ретроспективно-проспективного наблюдения с целью разработки многофакторной прогностической модели на основе исходных клинико-анамнестических показателей, внесенных в регистр, в группе внешней валидации сравнивалась фактическая и прогнозируемая по разработанной прогностической модели частота случаев ОДСН.

Полученная прогностическая модель была реализована в виде компьютерной программы, совместимой с любыми операционными системами Microsoft Windows (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2022663829, патент на изобретения № 2809775) ¹. После компьютерной обработки в диалоговом окне выводятся показатели прогностической вероятности и формулируется заключение о риске развития прогнозируемого события.

Статистическая обработка

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакетов прикладных программ "Statistica 10.0 for Windows" (StatSoft Inc., США) и SPSS 10.0 (IBM, США). Нормальность распределения проверялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Сравнение между собой непрерывных величин с нормальным распределением осуществлялось с помощью t-теста Стьюдента, при отсутствии нормальности распределения применялся непараметрический критерий Манна-Уитни (U-критерий). Сравнение дискретных величин осуществлялось с использованием критерия χ² с поправкой на непрерывность по Йетсу. При малом числе случаев в одной из сравниваемых групп (5 и менее), использовался двусторонний критерий Фишера (F-критерий). Различия считались статистически значимыми при значениях двустороннего р<0,05.

Для выявления факторов, связанных с неблагоприятным прогнозом, применялся однофакторный и многофакторный пошаговый анализ методом логистической (для качественных параметров) и линейной (для количественных параметров) регрессии с вычислением коэффициентов регрессии. Подробное описание метода представлено ранее [5]. Относительный вклад отдельных признаков выражался величиной статистики Вальда. При моделировании применялось регрессионное уравнение:

y=a+b1×X1+b2×X2+...bi×Xi,

где y — зависимая переменная, принимающая два значения;

0 — нет события;

1 — есть событие;

a — константа;

bi — коэффициенты регрессии;

Хi — переменные.

Рассчитывалась вероятность возникновения события Р по формуле:

P= 1/(1+e-y),

где Р — прогностическая вероятность,

е — экспонента, приближенное значение которой равно 2,718.

После формирования моделей был рассчитан диапазон качественной оценки прогностической вероятности возникновения события. В качестве порога отсечения взято значение 0,5. Рассчитывалась вероятность возникновения события Р. Валидность модели оценивалась на основании процента верно переклассифицированных случаев и критерия Somers’D. Проверка общей согласованности прогностической модели с реальными данными осуществлена по критерию согласия Хосмера-Лемешова. Уровень качества созданной модели оценивался путем ROC (receiver operating characteristic)-анализа, при этом использовалось значение величины площади под ROC-кривой (AUC, area under the curve) с расчетом чувствительности и специфичности. Граница критического уровня значимости р соответствовала 0,05.

Результаты

Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика групп внутренней и внешней валидации представлена в табл. 1. Всем пациентам обеих групп был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, этиологии ХСН, величине ФВ ЛЖ, частоте случаев фибрилляции предсердий (ФП). Пациенты группы внешней валидации были тяжелее по функциональному классу ХСН; показанием для имплантации кардиовертера-дефибриллятора и внесения в регистр была первичная профилактика внезапной сердечной смерти.

Учитывая тот факт, что оптимальная медикаментозная терапия является важным условием повышения выживаемости пациентов с ХСН, был проведен сравнительный анализ лечения на момент включения в регистр в группах сравнения. Несмотря на то, что в группе внешней валидации пациенты чаще получали блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов, одновременную трехкомпонентную терапию ХСН согласно существующим на тот момент клиническим рекомендациям получали всего 122 (46,9%) пациентов группы внутренней и 49 (52,1%) внешней валидации (р>0,05) (табл. 2).

За период наблюдения в группе внутренней валидации ОДСН развилась у 69 (26,5%) пациентов. Всего умерли 54 пациента, и таким образом, общая смертность составила 20,8%. У подавляющего большинства пациентов (n=47;18,1%), причиной смерти была ОДСН. Большинство случаев смерти и ОДСН развилось в первые 1,5 года наблюдения.

В прогностическую модель первично были включены признаки, имеющие статистически значимые различия в тестах сравнения. Для определения наиболее значимых предикторов ОДСН далее была выполнена пошаговая логистическая регрессия с включением наиболее важных переменных (все из них определяются на этапе скрининга пациента). Показатели, полученные при разработке прогностической модели риска смерти с помощью пошаговой регрессии, представлены в табл. 3.

Формула прогностической вероятности развития ОДСН в течение четырехлетнего периода наблюдения имеет следующий вид:

где Х1 — левое предсердие, указывается в см;

Х2 — пол, Х2=0, если пациент женщина, Х2=1, если пациент мужчина;

Х3 — ФВ ЛЖ, Х3=0, если ФВ ЛЖ >35%, Х3=1, если ФВ ЛЖ <35%;

Х4 — функциональный класс NYHA, Х4=0, если NYHAI-II, Х4=1, если NYHA III-IV;

Х5 — прием блокатора РААС, Х5=0, если пациент не принимает, Х5=1, если пациент принимает;

Х6 — прием блокатора РААС в целевой дозе, Х6=0, если пациент не принимает, Х6=1, если пациент принимает в целевой дозе;

Х7 — прием амиодарона, Х7=0, если пациент не принимает, Х7=1, если пациент принимает;

Р выше 50% свидетельствует о высоком риске развития прогрессирования и декомпенсации ХСН.

Критерий согласия Хосмера-Лемешова для данной прогностической модели составил: χ² =10,081, р=0,259.

При проведении ROC-анализа площадь под ROC-кривой (AUC) созданной модели составила 0,8, что свидетельствует о высокой прогностической способности. Чувствительность модели равна 69,2%, специфичность — 80%, точность 75,3% (рис. 1).

В группе внешней валидации в течение 2,5-летнего периода наблюдения было зарегистрировано 34 (36,2%) случая ОДСН, летальность от ОДСН в группе внешней валидации составила 15 (15,9%), общая смертность — 26 (27,8%,) что сопоставимо с группой разработки (р >0,05).

Продемонстрирована высокая диагностическая ценность разработанной модели в группе внешней валидации, сопоставимая с результатами, полученными в группе разработки модели (рис. 2).

Критерий согласия Хосмера-Лемешова для данной прогностической модели составил: χ² =4,210, р=0,838. При проведении ROC-анализа площадь под ROC-кривой (AUC) созданной модели составила 0,8, что свидетельствует о высокой прогностической способности. Чувствительность модели была равна 73,3%, специфичность — 82,5%, точность 76,1% (см. рис. 2). Все приведённые показатели подтверждают высокую валидность модели.

Диагностическая значимость модели в группах разработки и внешней валидации существенно не различалась (р=0,102, тест McNeil).

Обсуждение

Данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что основной причиной смерти пациентов с СНнФВ служит ОДСН, как это и было показано ранее [6]. Таким образом, вопросы прогнозирования исходов и выживаемости у пациентов с СНнФВ тесно взаимосвязаны с риском ОДСН. Давно известно, что повторные госпитализации по поводу ОДСН являются предиктором плохого прогноза [7]. Вместе с тем в настоящее время не существует адекватных способов оценки риска ОДСН при наличии СНнФВ, подходящего для применения в российской клинической практике.

Все известные способы прогнозирования исходов у пациентов с ХСН ориентированы на определение риска развития жизнеугрожающих аритмий, смерти или любого неблагоприятного сердечно-сосудистого события. Например, шкала MADIT-II risk score позволяет прогнозировать риск неаритмической/аритмической смерти [8], шкала MAGGIC (Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure) также ориентирована на определение риска смерти [9].

Модель сердечной недостаточности SHFM (Seattle Heart Failure Model) используется для прогнозирования продолжительности жизни пациентов с ХСН на амбулаторном этапе [10].

Помимо того, что перечисленные шкалы не способны прогнозировать риск развития непосредственно ОДСН, они обладают рядом других недостатков: ограничены этиологией ХСН, не учитывают наличие коморбидности, не нацелены на долгосрочный прогноз, основаны на результатах исследований XX века и не валидированы на российской популяции.

Российские исследователи также активно работают над возможностью прогнозирования исходов у пациентов с ХСН с помощью соответствующих шкал, однако практически все предложенные способы не направлены на прогнозирование риска ОДСН и включают в себя необходимость определения генетических маркеров или сложных биохимических показателей, что ограничивает применение данных методов областью теории. Так, подход к прогнозированию исходов при ХСН Е. В. Хазовой и соавт., предполагает использование полиморфизмов генов [11]. Другие запатентованные прогностические модели предполагают определение в сыворотке крови таких маркеров, как тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа, эндогенный эритропоэтин, прогениторные клетки, галектин-3 и цистатин C, что представляет несомненный научный интерес, но неприменимо в реальной клинической практике ² [12].

Существуют модели, основанные на определении содержания мозгового натрийуретического пептида, который входит в стандарты обследования при ХСН, однако это модели позволяют прогнозировать только годовую летальность, но не ОДСН ³ [13, 14]. Кроме того, существенным недостатком всех перечисленных моделей является отсутствие исследований по внешней валидации на независимых выборках.

Прогностическая модель, полученная в исследовании, построена на простых показателях, которые могут быть определены амбулаторно и не требует дополнительных экономических затрат. Предпринятый анализ клинико-анамнестических факторов, влияющих на риск ОДСН, показал прогностическую значимость структурных изменений миокарда в виде увеличения размера левого предсердия, которое, как известно, в первую очередь реагирует на развитие сердечной недостаточности [15]. Низкая ФВ ЛЖ ожидаемо оказалась связана с плохим прогнозом и подтвердила свою значимость даже в когорте пациентов только с низкой ФВ ЛЖ. Проведенный анализ показал, что функциональный класс ХСН по NYHA обладает большей прогностической ценностью, чем стадия ХСН. Существенный вклад оказало отсутствие приема блокатора РААС, особенно в целевой дозе, а также амиодарона. По результатам проведенного метаанализа S. Zaman и соавт., показано, что отсутствие в лечении блокаторов РААС снижает шансы спасти больного на 4,4%, а отсутствие всех трех компонентов оптимального лечения СНнФВ — более чем вдвое снижает шансы пациента на выживание [16]. Вероятно, связь приема амиодарона с риском ОДСН отражает тесную взаимосвязь прогрессирования ХСН и ФП и объясняется большим количеством пациентов с различными формами ФП в исследуемых группах, а также развитием пароксизма ФП, как одной из причин ОДСН [17]. Мужской пол также оказался связан с риском ОДСН, что ожидаемо, поскольку известно, что женщины имеют худший прогноз при наличии сохраненной ФВ ЛЖ [1].

Важно, что полученная прогностическая модель акцентирует внимание на факторах, которые можно контролировать, а реализация прогностической модели в виде компьютерной программы, совместимой с Windows, существенно упрощает ее практическое применение.

Таким образом, с помощью логистического регрессионного анализа была построена статистическая модель, позволяющая прогнозировать развитие ОДСН у пациентов с СНнФВ, основываясь на простых клинико-анамнестических данных. Результаты расчетов свидетельствуют о хорошем качестве модели с чувствительностью 69,2%, специфичностью 80,0% и точностью 75,3% при внутренней и 76,2%, 82,2% и 76,1%, соответственно, при внешней валидации. Применение прогностической модели в клинической практике позволит персонифицировать амбулаторное наблюдение пациентов с СНнФВ и своевременно проводить коррекцию лечения для снижения риска ОДСН.

Ограничения исследования

Разработанная прогностическая модель требует клинической апробации с вовлечением большой группы пациентов.

Заключение

В комплекс клинико-анамнестических предикторов ОДСН при СНнФВ, вошедших в регрессионную модель, включены: увеличение левого предсердия более 45 мм, мужской пол, ФВ ЛЖ <35%, отсутствие приема блокатора РААС, особенно в целевой дозе, и амиодарона. Разработанный метод прогнозирования ОДСН у пациентов с СНнФВ с использованием выведенной формулы имеет высокие чувствительность, специфичность и точность, подтвержденные внешней валидацией и может быть передан на следующий этап исследования — изучение клинической эффективности применения в реальной практике.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке ФГБНУ "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний".

Funding. The study was carried out with the support of the Research Institute for Complex Problems of Cardiovascular Diseases.