Эктопическая жировая ткань: связь фенотипов ожирения с интегральными метаболическими индексами ожирения

Введение

Один из ведущих факторов риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний — абдоминальное ожирение (АО), под которым понимают не только распределение жировой ткани в области живота (подкожно) и большого сальника, но и вокруг органов (перикардиальная, периваскулярная, паранефральная жировая ткань и др.) [1]. При этом не всегда наличие избыточной подкожной жировой ткани сочетается с увеличением периорганных жировых депо, что показано в субисследовании Framingham Heart Study [2]. Это несоответствие наблюдалось и в нашем предшествующем исследовании [3]: периорганное ожирение присутствовало у пациентов без АО и, наоборот, при наличии абдоминального отложения жировой ткани эктопические депо не визуализировались. Наряду с этим, доказана важная роль дисфункциональной эктопической жировой ткани в инициации и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [4][5].

Диагностика эктопического ожирения (ЭО) выходит за рамки рутинных задач. Большинство использующихся для этого методов имеют существенные ограничения, в том числе низкая воспроизводимость для ультразвукового метода, воздействие облучения для мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), дороговизна для магнитно-резонансной томографии. Помимо визуализирующих методик оценки распределения жировой ткани в настоящее время тестируются антропометрические показатели, которые могут широко использоваться в рутинной клинической практике для стратификации пациентов по вероятности наличия скрытых форм ожирения [6]. К ним можно отнести индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), сагиттальный абдоминальный диаметр (sagittal abdominal diameter, SAD). Кроме того, учитывая высокую гуморальную и метаболическую активность дисфункциональной эктопической жировой ткани, представляет интерес изучение взаимосвязи между эктопическими жировыми депо и интегральными метаболическими индексами, включающими в свой расчет, помимо антропометрических, еще и метаболические показатели: индекс висцерального ожирения (visceral adiposity index, VAI) [6], индекс ожирения тела (body adiposity index, BAI) [7], индекс накопления липидов (lipid accumulation product, LAP) [8] и индекс триглицериды-глюкоза (triglyceride-glucose index, TyG) [9]. Несмотря на их доказанную информативность в отношении ожирения, в том числе абдоминального, исследований, свидетельствующих о предиктивной ценности данных антропометрических индексов ожирения в выявлении эктопических жировых депо, крайне мало.

Учитывая важность учета распределения жировой ткани у пациентов, а также доказанную роль эктопических жировых депо в прогнозировании сердечно-сосудистого риска, диагностика ЭО представляет несомненный интерес. В связи с чем, целью нашего исследования было изучение связи и предиктивной ценности интегральных метаболических индексов ожирения в выявлении различных депо жировой ткани.

Материал и методы

В исследование были включены 326 пациентов (146 мужчин и 180 женщин, средний возраст 61±9 лет), госпитализированных и обследованных в Университетской клинической больнице № 4 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) с февраля по сентябрь 2023 года.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией о правах человека. Проведение исследования одобрено на заседании локального этического комитета от 08.12.2022 (протокол № 25-22).

Критерии невключения: симптоматическая артериальная гипертензия (АГ), клапанные пороки сердца, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса, воспалительные заболевания любой этиологии, системные заболевания соединительной ткани, тяжелые заболевания печени и почек, онкологические заболевания, беременность, психические заболевания.

У всех пациентов оценивали данные анамнеза: степень и продолжительность АГ, статус курения. Всем пациентам проводили оценку антропометрических показателей: роста, веса, ОТ, SAD; рассчитывали ИМТ, BAI [7].

Наличие избыточной массы тела, степень подкожного ожирения определяли в соответствии с национальными клиническими рекомендациями по диагностике, лечению, профилактике ожирения и ассоциированных с ним заболеваний [10]. Абдоминальный тип ожирения диагностировался при ОТ >94 см у мужчин и >80 см у женщин [11]. Степень АГ определяли в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC)/Европейского общества по АГ (ESH), 2018 [12]. Наличие сахарного диабета определяли в соответствии с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов по сахарному диабету 2 типа у взрослых, 2022 [13].

Биохимическое исследование крови, включающее оценку показателей липидного спектра и уровня гликемии, проводилось по стандартным методикам. Наличие дислипидемии определяли согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC)/Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS) по лечению дислипидемий: модификация липидов для снижения сердечно-сосудистого риска, 2019 [14]. Проводился расчет интегральных метаболических индексов: VAI [6], LAP, TyG [15][16].

Всем пациентам выполнялась МСКТ грудной клетки и забрюшинного пространства в спиральном режиме на томографе Toshiba Aquilion Prime по стандартизованному протоколу с пиковым напряжением на трубке 120 кВ и автоматическим выбором силы тока в диапазоне от 100 до 500 мА, с толщиной среза 1 мм. Объем периваскулярной жировой ткани (ПВЖТ) и перикардиальной жировой ткани (ПКЖТ) определялись полуавтоматическим методом на единственном срезе на уровне переднего отрезка пятого межреберья, толщина паранефральной жировой ткани (ПНЖТ), состоящей из пара- и периренальной жировой клетчатки, определялась на одном срезе на уровне левой почечной вены [17] с использованием специализированного программного обеспечения QCT Pro Tissue Composition Module (Mindways Software, США) после калибровки томографа по специальному фантому. Объем ПКЖТ ≥3,2 см³ и объём ПВЖТ ≥0,4 см³ считали критериями перикардиального ожирения (ПКО) и периваскулярного ожирения (ПВО) [3], толщину ПНЖТ ≥1,91 см — критериями паранефрального ожирения (ПНО) [18].

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием статистического пакета программ IBM SPSS Statistics 27. При нормальном распределении величин рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение (М±σ). При непараметрическом распределении данных рассчитывали медиану и интерквартильный размах (Mе [Q25; Q75]). При межгрупповом сравнении нескольких независимых выборок количественных показателей использовали критерий Краскела-Уоллиса, при внутригрупповом сравнении двух независимых выборок — непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Для изучения корреляции использовался непараметрический метод Спирмена. Для оценки диагностической значимости показателей проведен логистический регрессионный анализ с последующим построением ROC (receiver operating characteristic)-кривых. Предиктивная способность факторов исследовалась с помощью ROC-анализа с расчетом площади под кривой (area under curve, AUC) с доверительным интервалом (ДИ) 95%, чувствительности, специфичности, негативной и позитивной прогностической значимости. Прогностическая значимость показателя была статистически значима при условии, если нижняя граница 95% ДИ величины AUC составляла более 0,5. Статистически значимыми считали уровень p<0,05.

Результаты

Клиническо-демографическая характеристика пациентов, принимавших участие в исследовании, представлена в табл. 1.

Ожирение различной степени наблюдалось у 187 (57,4%) пациентов, из которых у 120 (64,2%) наблюдалась 1 степень, у 57 (30,5%) — 2 степень, у 10 (5,3%) — 3 степень. Абдоминальный тип ожирения (ОТ ≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин) имелся у 277 (85%) пациентов.

Исследуемая когорта пациентов в зависимости от наличия или отсутствия АО и различных депо ЭО была разделена на несколько вариантов ожирения: с изолированным ЭО без абдоминального (иЭО), с изолированным АО без ЭО (иАО), сочетание различных вариантов ЭО (ПКО, ПВО и ПНО) с АО, со смешанным ожирением (сЭО+АО), под которым понимали сочетание нескольких депо ЭО с АО, и лица без ожирения (рис. 1).

В табл. 2 представлены результаты расчетов индексов ожирения у выделенных подгрупп пациентов с различными вариантами ожирения. Обращали на себя внимание статистически значимо более высокие ИМТ, ОТ, SAD, BAI в подгруппах с АО по сравнению с лицами без ожирения. При этом наиболее высокие показатели оказались у лиц с сочетаниями АО с ЭО, в том числе в подгруппах ПКО+АО, ПНО+АО и сЭО+АО. Из интегральных метаболических индексов значимые различия выявлены для LAP-индекса. Наиболее высокие его значения также выявлены в подгруппах с сочетанием ЭО и АО, а именно ПКО+АО, ПВО+АО, ПНО+АО. При этом наиболее высокий уровень LAP-индекса наблюдался у лиц с ПНО+АО.

При проведении корреляционного анализа (рис. 2) обращает на себя внимание наличие связей между объемами/толщиной изучаемых эктопических жировых депо: ПКЖТ и ПВЖТ (r=0,587, p=0,01), ПКЖТ и ПНЖТ (r=0,449, p=0,01) и ПВЖТ и ПНЖТ (r=0,331, p=0,01). Установлена значимая положительная связь объемами/толщиной эктопических жировых депо и такими антропометрическими показателями, как ОТ (r=0,62 для ПКЖТ, r=0,55 для ПВЖТ и r=0,39 для ПНЖТ, p=0,01) и SAD (0,429, 0,329 и 0,435 соответственно, p=0,01). Кроме того, установлена статистически значимая положительная связь между объемом ПКЖТ, толщиной ПНЖТ и величиной LAP-индекса (0,425 и 0,319, соответственно p=0,01).

С целью оценки диагностической значимости использованных в работе индексов ожирения для выявления эктопических депо проведен логистический регрессионный анализ с построением ROC-кривых (табл. 3). Не все антропометрические индексы продемонстрировали статистическую значимость для выявления избыточного накопления жировой ткани в периорганных депо. Наиболее высокие показатели AUC>0,8 имели модели предиктивной значимости ОТ и производного от нее SAD для выявления избыточной ПКЖТ (0,801 и 0,801, соответственно) и ПНЖТ (0,826 и 0,826, соответственно). ROC-кривые для значимых прогностических моделей представлены на рис. 3.

Для параметров, продемонстрировавших наибольшую значимость, рассчитаны точки отсечения, чувствительность и специфичность Для ПКО точка отсечения ОТ на ROC-кривой соответствовала 100,5 см (специфичность 72,9%, чувствительность 70,2%, p<0,0001), SAD — 25 см (специфичность 73%, чувствительность 70,2%, p<0,0001). Для ПНО точка отсечения ОТ соответствовала 101 см (специфичность 71,4%, чувствительность 72,7%, p<0,0001), SAD — 25 см (специфичность 71,4%, чувствительность 72,7%, p<0,0001).

Обсуждение

В рамках поиска оптимальных и доступных инструментов для выявления эктопических жировых депо в нашей работе впервые был проведен анализ связи ПКЖТ, ПВЖТ, ПНЖТ с различными индексами ожирения, как антропометрическими, так интегральными метаболическими. Была предпринята попытка поиска наиболее информативных параметров путем построения корреляционной матрицы и проведения ROC-анализа с определением их чувствительности и специфичности. Помимо общепринятых антропометрических индексов ожирения, таких как ИМТ и ОТ, нами были выбраны параметры и индексы, значение которых в рутинной практике активно обсуждается. Так, в недавнем исследовании X. Chen и соавт. была продемонстрирована связь между неалкогольной жировой болезнью печени и индексами ОТ, VAI и LAP [19]. В другой работе, J. Gui и соавт., установлена предиктивная значимость индекса TyG и его производных в отношении метаболического синдрома и ассоциированных с ним состояний [20].

В нашем исследовании все изученные параметры, кроме индексов VAI и TyG, оказались значимо выше в подгруппах с АО, как изолированным, так и в сочетании с эктопическими депо. При этом наличие ПКО и ПНО в дополнение к АО статистически значимо увеличивало такие индексы ожирения, как ИМТ, ОТ, SAD BAI и LAP-индекс, что свидетельствует о высокой метаболической активности этих депо, которая способна усугублять кардиометаболический риск пациентов с ожирением.

Индекс TyG значимо не различался в исследуемых группах, но был достаточно высоким, что возможно отражает наличие инсулинорезистентности при любом изученном фенотипе ожирения. В настоящее время широко дискутируются роль данных индексов. Так, в работе Y. Li и соавт., включившей 3894 пациента, возрасте от 18 до 80 лет, показано, что LAP-индекс является предиктором метаболического синдрома [8]. В мета-анализе Х. Ding и соавт., на популяции 5731294 пациентов, было установлено, что у лиц с более высоким индексом TyG риск развития ишемической болезни сердца и инсульта был выше (отношение рисков (OP) 1,95, 95% ДИ 1,47-2,58, I2 = 92%, p<0,001 и ОР 1,26, 95% ДИ 1,23-1,29, I2 =0%, p<0,001, соответственно) [21]. Похожие результаты продемонстрированы в исследовании S. Li и соавт., где установлена взаимосвязь между индексом TyG и частотой сердечно-сосудистых событий [9].

При проведении корреляционного анализа обращают на себя внимание полученные взаимосвязи как между объёмами/толщиной периорганных жировых депо, так и между ними и антропометрическими показателями, такими как ОТ, SAD, BAI. Следует отметить, что исследований, посвященных связи антропометрических параметров с показателями ЭО, крайне мало. Так, в работе M.A.N. Saad и соавт., включившей 389 пациента старше 60 лет, была показана взаимосвязь между индексом SAD и такими антропометрическими показателями как ОТ, окружность шеи, плеча и бедер, но связь с эктопической жировой тканью не анализировалась [22]. В исследовании И. В. Логачевой и соавт., выявлена связь между эпикардиальной жировой тканью и расчетным показателем VAI [23]. Однако, в нашем исследовании данная связь не получена.

Кроме того, нами выявлена связь между LAP-индексом и объемом/толщиной ПКЖТ и ПНЖТ, что подтверждает нашу гипотезу о более выраженных метаболических нарушениях при наличии ПКО и ПНО в сочетании АО. Складывается впечатление, что именно фенотипы ожирения ПКО+АО, ПНО+АО, сЭО+АО проявляют более выраженную дисфункциональную активность при сравнении с другими изученными фенотипами, в том числе АО без ЭО.

При проведении ROC-анализа AUC для ОТ и SAD с целью выявления ПКО и ПНО соответствовали хорошему качеству прогностической модели. Для выявления ПКО пороговые значения ОТ составили>100,5 см, SAD>25 см. Для выявления ПНО — значения ОТ составили >101 см, SAD>25 см.

Заключение

Результаты нашего исследования свидетельствуют о необходимости выявления эктопических жировых депо у пациентов с ожирением, избыточной и нормальной массой тела, а именно ПКО и ПНО, наличие которых повышает риск метаболических нарушений. При игнорировании данных эктопических депо возможна недооценка кардиометаболического риска. Кроме того, установлена потенциальная информативность простых и доступных методов исследования жировой ткани в выявлении периорганных жировых депо. Среди изученных показателей наиболее чувствительными маркерами для ПКО и ПНО являются ОТ и SAD. Показатели ОТ>100,5 см, SAD>25 см могут указывать на наличие ПКО; ОТ>101 см, SAD>25 см — на наличие ПНО.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке Сеченовского Университета.

Funding. The study was supported by Sechenov University.