Особенности российской популяции больных с ишемической болезнью сердца или заболеваниями периферических артерий в регистре XATOA

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться одной из ведущих причин смертности во всем мире [1]. Среди них большой удельный вес приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) и заболевания периферических артерий (ЗПА), основной причиной которых является атеросклероз [2][3]. Лечение таких пациентов включает прежде всего отказ от курения, достаточные физические нагрузки, здоровую диету и нормализацию веса, в той же степени, как и медикаментозную терапию, включающую применение статинов, гипотензивных препаратов, противодиабетических и антитромботических средств. До последнего времени основными антитромботическими препаратами, рекомендуемыми пациентам с атеросклерозом, были медикаменты из группы дезагрегантов [4-6]. Однако, несмотря на соблюдение всех вышеперечисленных рекомендаций, в том числе прием дезагрегантов, у пациентов с ИБС и ЗПА сохранялся высокий риск тромботических событий, включая периферические ишемические осложнения [4-6][8].

Новый подход к антитромботической терапии, сочетающий одновременное применение дезагреганта и антикоагулянта в низких дозах, был изучен в исследовании COMPASS в 2017 г. В этом исследовании было продемонстрировано значимое снижение частоты как системных, так и периферических неблагоприятных ишемических событий среди всех пациентов с ИБС и/или ЗПА, которые принимали ривароксабан 2,5 мг 2 р/сут. и ацетилсалициловую кислоту (АСК) 100 мг 1 р/сут. по сравнению с группой пациентов на монотерапии АСК [12-14]. С тех пор комбинированная антитромботическая терапия ривароксабаном и АСК стала широко внедряться в лечение пациентов с ИБС и ЗПА и была включена в целый ряд российских и зарубежных клинических рекомендаций [17-23]. В связи с расширением клинического применения встал вопрос о практическом использовании этой схемы врачами — каким пациентам преимущественно она назначается, на какой стадии заболевания и каковы результаты ее применения в клинической практике. Также вне рамок рандомизированных исследований оставалась неизвестной частота кровотечений и неблагоприятных событий при применении подобной комбинированной антитромботической терапии.

В связи с этим было предпринято международное, мультицентровое, проспективное одногрупповое исследование-регистр XATOA (Xarelto plus Acetylsalicylic acid: Treatment patterns and Outcomes in patients with Atherosclerosis), в котором определялись характеристики пациентов с ИБС и ЗПА, получающих комбинированную антитромботическую терапию ривароксабаном и АСК, а также изучались результаты лечения и частота кровотечений в клинической практике в сравнении с рандомизированным исследованием COMPASS [24].

Цель исследования — изучить основные демографические, анамнестические и клинические показатели у пациентов с ИБС или ЗПА, включённых в исследование XATOA в российских центрах, и сравнить их с общей популяцией международного регистра.

Материал и методы

Дизайн исследования XATOA и методы были подробно описаны ранее [24], и, кратко, заключались во включении пациентов с ИБС или ЗПА в возрасте старше 18 лет, готовых подписать информированное добровольное согласие на участие и которым по клиническим показаниям назначалась комбинированная антитромботическая терапия ривароксабаном 2,5 мг 2 р/сут. и АСК 75-100 мг/сут. для снижения риска ишемических осложнений. Критериями исключения из исследования служили противопоказания к назначению ривароксабана 2,5 мг согласно локальной инструкции по применению, план длительной антикоагулянтной терапии, отличной от ривароксабана 2,5 мг или участие пациента в интервенционном исследовании. Для регистра XATOA характерен широкий охват регионов, включая Российскую Федерацию (РФ), Израиль, страны Западной и Восточной Европы (Дания, Германия, Люксембург, Норвегия, Словения, Швеция, Швейцария, Великобритания), страны Северной и Латинской Америки (Канада, Аргентина, Бразилия, Мексика), Азии и Среднего Востока (Южная Корея, Таиланд, Ливан, Объединенные Арабские Эмираты). Проведение исследования в Российской Федерации было одобрено межвузовским комитетом по этике в 2019 году.

XATOA — проспективный регистр, в который были включены 5532 пациента: 72,7% с ИБС, 58,9% с ЗПА и 31,6% с сочетанием ИБС и ЗПА. Средний возраст составил 68 лет с 25,5% женщин. Средний период наблюдения составил 15 мес.

Данный анализ проводился путём сопоставления показателей, представленных в базе данных исследования XATOA по пациентам, включённым в РФ и общей базе данных исследования в виде таблиц описательной статистики. Методология данного субанализа носит описательный характер и не предполагает статистического сравнения. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD) или медианы (Me) и межкратильного диапазона (Q1; Q3).

Результаты

Российская популяция исследования включала 795 пациентов: 502 (63,1%) больных с ИБС (среди них изолированная ИБС была у 232 (29,2%) больных), 563 (70,8%) с ЗПА (среди них изолированное ЗПА было у 293 (36,9%) больных) и 270 (34,0%) с сочетанием ИБС и ЗПА (табл. 1). Средний период наблюдения составил 14,4 мес, женщин было 243 (30,6%), средний возраст составил 66,0±9,1 лет. Пациенты включались в исследование как из стационаров — 505 больных (63,5%), так и поликлиник — 290 больных (36,5%). Из подразделений кардиологического профиля было включено 350 (44,0%) больных, из отделений сосудистой хирургии — 353 (44,4%) пациента и 77 (9,7%) больных были из стационаров общего профиля.

Основными показаниями для назначения комбинированной антитромботической терапии ривароксабаном 2,5 мг и АСК в российской популяции XATOA служили вновь диагностированные, существующие и прогрессирующие факторы риска у 757 больных (95,2%) и завершение сроков приема двойной антиагрегантной терапии у 137 больных (17,2%). Медиана длительности применения ривароксабана 2,5 мг составила 442 дня (1-3-й квартили 395-501), которая сопровождалась непрерывным применением препарата в 96,6% случаев. Приверженность терапии, определяемая по продолжению приема терапии до окончания исследования, достигала 89,8%.

Среди классических факторов риска наиболее частыми в российской популяции были: артериальная гипертензия (81,8%, n=650), гиперлипидемия — в 47,7% случаев (n=379), сахарный диабет II типа — в 27,5% случаев (n=219), инфаркт миокарда в анамнезе — в 31,3% случаев (n=249). Среди 795 пациентов в российской популяции XATOA у 600 больных (75,4%) индекс массы тела превышал 25 кг/м², а критериям ожирения (индекс массы тела >30 кг/м²) соответствовали 257 больных (32,3%). К часто встречающимся факторам риска также относилось курение — в 51,3% случаев (в настоящее время или в анамнезе) и хроническая болезнь почек — в 5,7% случаев (n=45).

Несмотря на распространенность указанных факторов риска, оптимальная медикаментозная терапия до включения в регистр назначалась недостаточно часто (табл. 2), в частности, противодиабетические препараты использовались только в 17,1% случаев. Примечательно, что в российской популяции гиполипидемические и антигипертензивные препараты пациенты принимали реже, чем в общей популяции регистра XATOA. При сравнении подходов к лечению между пациентами с ИБС и ЗПА в России отмечено еще более редкое применение указанных классов препаратов среди последних (табл. 2).

В общей популяции больных XATOA за период исследования умерло 150 больных (2,7%), смерть от сердечно-сосудистых причин наступила у 64,1% пациентов, а от несердечно-сосудистых причин — у 35,9%. Показатель смертности от всех причин составил 1,95 на 100 пациенто-лет. В российской популяции XATOA умерло 8 больных (1,0%), без значимой разницы между группами ИБС и ЗПА (соответственно, летальность составила 1,4% и 1,2%).

Пациенты с ИБС

В исследование XATOA вошли 4022 пациента с ИБС, среди которых 502 (12,5%) были включены из 42 российских центров. Средний возраст пациентов из РФ и в общей популяции XATOA до включения в регистр составлял 66,9±9,2 лет (минимум-максимум 39-90 лет) и 68,4±9,6 лет (минимум-максимум 25-95 лет) соответственно. Включение пациентов в исследование в амбулаторных условиях проводилось в центрах РФ реже (в 40,2% случаев), чем во всем регистре (63,7% случаев). Также реже в центрах РФ пациенты включались в подразделениях кардиологического профиля: 60,8% против 66,7%.

Никогда не курили до включения в исследование больше пациентов с ИБС в центрах РФ, чем во всем регистре: 54,2% против 35,9%. Однако на момент включения 21,3% пациентов в РФ все еще продолжали курить по сравнению с 18,8% на уровне всего регистра.

Данные о различных клинически значимых сопутствующих заболеваниях/состояниях, имеющихся у пациентов до включения в исследование XATOA, представлены в табл. 3. У пациентов с ИБС из РФ практически в 3 раза чаще встречалась хроническая сердечная недостаточность и неконтролируемая артериальная гипертензия, и на 30% чаще — мультифокальное атеросклеротическое поражение по сравнению с общей популяцией регистра.

Окончание двойной антитромбоцитарной терапии, было причиной для начала лечения ривароксабаном у 50 (10%) пациентов в центрах РФ и у 549 (14,8%) пациентов во всем регистре, а наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) было причиной для начала лечения ривароксабаном у 487 (97,0%) и 3416 (84,9%) пациентов соответственно.

Медиана длительности лечения ривароксабаном в исследовании XATOA составила 438 (394; 512) дней у пациентов в центрах РФ и 463 (366; 575) дней во всем регистре. АСК в сочетании с ривароксабаном получали все пациенты, при этом АСК в дозе 100 мг/сут. была наиболее частой формой — ее получали 349 (69,5%) пациентов в российских центрах и 2615 (65,0%) в общей популяции.

Среди пациентов с ИБС в РФ 485 (96,6%) в ходе исследования XATOA принимали ривароксабан без перерывов, в то время как во всем регистре этот показатель был у 3713 (92,3%).

Пациенты с ЗПА

В группе больных с ЗПА хронические заболевания артерий нижних конечностей были диагностированы в 407 из 563 случаев (72,3%), среди которых перемежающаяся хромота выявлена у 247 (43,9%) больных. Среднее значение лодыжечно-плечевого индекса во всей группе ЗПА составило 0.65. Вмешательства на периферических артериях в анамнезе были отмечены у 212 пациентов (37,7%), а у 20 больных (3,6%) — ампутации нижних конечностей. У 266 (47,2%) больных из группы ЗПА было диагностировано поражение сонных артерий, среди которых 94 (16,7%) пациента ранее перенесли вмешательства в цереброваскулярном бассейне, а 67 больных имели в анамнезе инсульт. Всего в группе пациентов с ЗПА в 426 случаях имело место мультифокальное поражение артериального русла (2 и более пораженных артериальных бассейна).

Всего среди 563 пациентов с ЗПА из России, 347 (62%) человек перенесли сосудистое вмешательство до включения в регистр. Наиболее частыми были операции на артериях нижних конечностей — в 37,7%, каротидная эндартерэктомия — в 15,8% случаев и чрескожные коронарные вмешательства — в 14,6% случаев. Реже производились аорто-коронарное шунтирование — в 9,9%, и ампутации нижней конечности — в 3,6% случаев. У 347 пациентов было выполнено 561 вмешательство, т.е. в среднем 1,6 операции на 1 человека. Среди всех операций на периферических артериях шунтирование выполнялось в 41% случаев, эндартерэктомия в 35%, ангиопластика в 23%, тромб(эмбол)эктомия в 7% и в 3% случаев — другие вмешательства.

В исследовании также анализировалась переносимость физических нагрузок и дистанция безболевой ходьбы. Исходная медианная дистанция безболевой ходьбы составляла 200 м (50; 500), которая достигала 300 м (133; 700) к 90-му дню лечения и возвращалась к значению в 201 м (85; 385) к 540-му дню лечения. Медиана длительности приема ривароксабана 2,5 мг составила 452 дня (395; 501) с приверженностью 96,8% (без перерывов в лечении).

Таким образом, данный анализ продемонстрировал тяжесть атеросклеротического поражения в группе пациентов с ЗПА как по числу перенесенных в анамнезе операций, так и по распространенности поражения сосудов. Для пациентов в России характерна высокая частота вовлечения нескольких артериальных бассейнов в патологический процесс, а также превалирующие открытые периферические операции над эндоваскулярными вмешательствами.

Частота клинических событий в XATOA в сопоставлении с исследованием COMPASS

В российской популяции больных XATOA, в соответствии с результатами в общей популяции регистра, была отмечена сравнительно низкая частота больших сердечно-сосудистых событий. Всего за время наблюдения такие события, как инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть были зарегистрированы у 15 пациентов (1,9%) без существенных различий в частоте между пациентами с ИБС и ЗПА. Частота неблагоприятных ишемических событий со стороны конечности (НИСК) не превышала 1% и регистрировалась преимущественно в группе пациентов с ЗПА (табл. 4). Примечательно, что несмотря на более высокую частоту сопутствующей патологии у пациентов в России, частота ишемических событий на фоне терапии ривароксабаном 2,5 мг в сочетании с АСК не превышала таковую в общей популяции регистра (2,8%). Те же закономерности выявлены при анализе частоты кровотечений — общее число пациентов из России с любыми кровотечениями составило 17 (2,1%) по сравнению с 6,6% в общей популяции. Среди всех кровотечений, зарегистрированных в России, к большим было отнесено 1 (0,1%), к малым — 16 (2,0%) (см. табл. 4).

Так как полученные данные отражают частоту событий, произошедших у пациентов с ИБС или ЗПА на фоне терапии ривароксабаном 2,5 мг в сочетании с АСК в условиях клинической практики, особый интерес представляло сопоставление этих данных с результатами, полученными в условиях РКИ COMPASS. Важно отметить, что прямое сравнение показателей двух разных исследований невозможно, но их сопоставление может позволить оценить постоянство и репрезентативность эффектов.

Сравнительный анализ результатов исследования XATOA и COMPASS проводился в расчете на 100 пациенто-лет в связи с различиями в интервале периода наблюдения пациентов (от 15 до 24 мес.). Проведенный анализ в общей популяции больных XATOA выявил неблагоприятные клинические события в 7,7% случаев (n=425), среди которых наиболее часто имели место неблагоприятные ишемические события со стороны сердечно сосудистой системы (инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть) — 2,26 случаев на 100 пациенто-лет и НИСК — 3,57 случая на 100 пациенто-лет. Частота острой ишемии нижних конечностей достигала 1,54 случая на 100 пациенто-лет. Соответствующие результаты в исследовании COMPASS: частота сердечно-сосудистых событий — 2,18 на 100 пациенто-лет, частота НИСК — 0,19 на 100 пациенто-лет и острой ишемии нижних конечностей — 0,12 на 100 пациенто-лет. Таким образом, частоты сердечно-сосудистых осложнений в исследованиях XATOA и COMPASS были сопоставимы, а частота событий со стороны нижних конечностей оказалась более высокой в исследовании XATOA. Данная находка, вероятнее всего, связана с более высоким удельным весом пациентов с ЗПА (в том числе с симптомными формами заболевания) в исследовании XATOA по сравнению с исследованием COMPASS.

Анализ частоты кровотечений в этих исследованиях показал, что в XATOA частота больших кровотечений по шкале ISTH составила 0,95 на 100 пациенто-лет, в COMPASS — 1,67 на 100 пациенто-лет. Частота же малых кровотечений в исследовании XATOA (4,43 на 100 пациенто-лет) оказалась ниже, чем в исследовании COMPASS (5,11 на 100 пациенто-лет). Таким образом, низкая частота больших и малых кровотечений в исследовании XATOA еще раз подтверждает положительное клиническое преимущество двойной терапии ривароксабаном и АСК в клинической практике.

Исходя из того, что частота как ишемических, так и геморрагических событий в российской популяции либо соответствовала показателям всего регистра, либо была ниже, то описанная выше сравнительная характеристика показателей двух исследований в достаточной степени может быть экстраполирована на пациентов из России.

Обсуждение

Несмотря на регулярно появляющуюся информацию об особенностях российских пациентов с ССЗ, и в частности, с ИБС, данных, позволяющих сопоставить популяции пациентов в РФ с пациентами из других стран явно недостаточно [25-27]. Клиническое исследование XATOA, анализ данных которого представлен в настоящей работе, даёт возможность не только оценить особенности использования "сосудистой" дозы ривароксабана у пациентов с ИБС и ЗПА, но также позволяет провести сравнение по ключевым анамнестическим и клиническим характеристикам пациентов из РФ с пациентами из международного регистра. Даже с учетом того факта, что приведённый в работе анализ представляет собой косвенное сравнение групп пациентов с ИБС, его результаты позволяют увидеть некоторые закономерные различия.

Интересно отметить, что эти различия касаются не только сугубо клинических, но также организационных аспектов. Так, например, включение в исследование и начало комбинированной терапии АСК и ривароксабаном в РФ чаще проходило в стационарных условиях, а в целом регистре — в амбулаторных (последнее более рационально, учитывая плановый характер лечения). И это не удивительно, ведь хорошо известно, что в РФ медицинская значимость стационаров гораздо выше.

Обращает на себя внимание, что среди российских пациентов с ИБС значимо больше тех, кто никогда не курил, что возможно, говорит о том, что в российской популяции в развитии атеросклеротических ССЗ большее значение принадлежит другим факторам, таким, например, как артериальная гипертония (которая в РФ выявляется чаще, а лечится хуже), или гиперлипидемия (о наличии которой российские пациенты знали значительно реже и следовательно реже получали соответствующее лечение). А возвращаясь к курению, важно также отметить, что прекращение курения среди пациентов в РФ встречалось значительно реже, что говорит о том, что даже наличие ИБС не так сильно, как в среднем по регистру, способствует модификации этого важного фактора риска. Недостаточная модификация факторов риска и менее оптимальная медикаментозная терапия у пациентов с ИБС, вероятно, могли стать причинами того, что в группе российских пациентов значимо чаще встречался перенесённый инсульт, а также атеросклероз брахиоцефальных артерий.

В подгруппе пациентов с ЗПА примечательны изменения в дистанции безболевой ходьбы на фоне терапии. Подобная динамика может быть связана с множеством сопутствующих факторов, таких как методология оценки, реваскуляризация, тренировочная ходьба, отмена терапии и другие факторы, которые не анализировались в этой работе.

Говоря о комбинированной антитромботической терапии АСК в сочетании с ривароксабаном у пациентов в XATOA, можно отметить, что пациенты в РФ были более строго привержены такому лечению, и реже преждевременно прекращали приём ривароксабана. Частота больших сердечно-сосудистых неблагоприятных событий, а также частота смертельных исходов на фоне лечения сочетанием АСК+ривароксабан существенно не различалась между пациентами, включёнными в исследование в РФ и пациентами в общей популяции. Также не было различий и по частоте больших кровотечений. Важно подчеркнуть, что подобное снижение риска смерти и других сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 р/сут. в сочетании с АСК было достигнуто, несмотря на исходно более отягощенный анамнез у пациентов в России как в отношении сопутствующих заболеваний, так и модифицируемых факторов риска.

Ограничения исследования

Как и для других наблюдательных исследований, для данного анализа характерна вероятная систематическая ошибка выборки. При этом широта включения пациентов в исследование ограничивалась лишь инструкцией к применению препарата ривароксабан 2,5 мг на территории РФ и давностью инициации терапии. Важным ограничением данного анализа является сравнение характеристик российской популяции с показателями данных всего международного регистра XATOA (включая популяцию РФ), что определяет потенциальную погрешность и не позволяет делать однозначные выводы о различиях.

Заключение

Проведенный анализ позволил получить современные данные о демографических характеристиках, факторах риска и исходах лечения пациентов с ИБС или ЗПА в России, из которых можно сделать следующие выводы:

• Лечение российских пациентов с ИБС по сравнению с пациентами в общей популяции регистра характеризуется худшим контролем уровня артериального давления и менее частым использованием комбинированной гиполипидемической терапии;
• Большая распространенность применения медикаментозной терапии в российской популяции больных с ИБС по сравнению с больными с ЗПА, несмотря на более высокий риск осложнений, связанный с коморбидностями у последних;
• Комбинированная антитромботическая терапия ривароксабаном 2,5 мг 2 р/сут. в сочетании с АСК у пациентов с ИБС или ЗПА позволяет в значительной степени снизить частоту как системных ишемических событий, так и НИСК, вне зависимости от распространенности сопутствующей патологии.

Отношения и деятельность. Амиров  Н. Ш. является сотрудником АО "Байер", Россия. Фогтлендер К. является сотрудником АО "Байер", Германия. Статья написана при научной поддержке АО "Байер" на основе предоставленных данных описательной статистики исследования XATOA в России.

Relationships and Activities. Amirov N. Sh. is an employee of Bayer JSC, Russia. Vogtlaender K. is an employee of Bayer JSC, Germany. This article was written with the scientific support of Bayer based on the descriptive statistics provided from the XATOA study in Russia.

Финансирование. Данный анализ проведен без финансирования со стороны публичных, коммерческих или некоммерческих организаций.

Funding. This analysis received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.