Применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa при инфаркте миокарда в Российской Федерации по данным Российского регистра острого инфаркта миокарда — РЕГИОН-ИМ

Введение

Основной компонент современного лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) — чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Основная цель лечения — восстановление кровотока по инфаркт-связанной артерии, а также профилактика повторных сердечно-сосудистых событий [1].

При этом после стентирования инфаркт-связанной артерии может наблюдаться замедление или отсутствие кровотока в данном сосуде. Если кровоток характеризуется, как 2 балла по шкале тромболизиса при инфаркте миокарда (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) говорят о феномене slow-flow (SF), 1 и 0 баллов — no-reflow (NR) [2]. Отсутствие восстановления кровотока по инфаркт-связанной артерии после ЧКВ (NR) может быть связано с острым тромбозом и/или дистальной эмболией, а также микрососудистым спазмом [3].

По различным данным, частота встречаемости данных феноменов может сопровождать до 60% первичных ЧКВ у пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), в среднем — 8,8-11,5% всех первичных ЧКВ [4][5]. Частота раннего тромбоза стента во время ЧКВ при всех вариантах острого коронарного синдрома (ОКС) по данным современных исследований составляет 0,8-1,5% [6][7]. Важно отметить такой предиктор SF/NR, как "Thrombus Burden" или "тромботическая нагрузка", то есть наличие массивного тромбоза инфаркт-связанной артерии до ЧКВ может позволить прогнозировать неудовлетворительный результат процедуры [8]. В исследовании L. Yang и соавт. 1658 пациентам с ИМпST выполнялось первичное ЧКВ и было показано, что высокая "тромботическая нагрузка" является независимым предиктором SF/NR: отношение шансов (ОШ) 2,033 [1.370–3.018], p < 0,001 [9], сходные результаты были продемонстрированы и другими авторами [10][11].

Феномен невосстановленного кровотока ассоциируется с более частым развитием сердечной недостаточности, жизнеугрожающих аритмий и с высоким риском летальности [12]. Так, в исследовании G. Ndrepepa и соавт. было показано, что феномен SF/NR является значимым предиктором общей летальности в течение пятилетнего периода наблюдения [13].

Для профилактики и лечения феномена SF/NR были предложены инструментальные и медикаментозные методы. К инструментальным методам относится тромбэктомия, эффективность и безопасность которой в настоящий момент ставится под сомнение [14]. Рутинное применение мануальной тромбэктомии не рекомендовано при ЧКВ у пациентов с ОКС (класс доказательности III, уровень доказательности А) [1].

К медикаментозным методам профилактики и лечения феномена SF/NR относится применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. Данные препараты препятствуют связыванию фибриногена с рецепторами гликопротеина IIb/IIIa, что блокирует агрегацию тромбоцитов и, соответственно, образование тромбов [15]. В России существует клиническая практика применения 4 препаратов — абциксимаб (более не используется), F(ab’)2 фрагменты моноклональных антител (фрамон), эптифибатид и тирофибан [15]. Эптифибатид и тирофибан представляют собой низкомолекулярные вещества, обратимо связывающиеся с гликопротеином IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов. При этом абциксимаб и препарат фрамон, разработанный в России, представляют собой моноклональные антитела, необратимо связывающиеся с гликопротеином IIb/IIIa [16], за счет они обеспечивают более длительный эффект на агрегацию тромбоцитов. Опубликовано ограниченное количество исследований по сравнению данных препаратов между собой, которые преимущественно не показали значимых различий в эффективности и безопасности [17][18]. В небольшом исследовании P. Revilla-Martí и соавт. была получена бóльшая частота всех кровотечений при применении тирофибана по сравнению с абциксимабом, однако, значимых различий в частоте кровотечений BARC (классификация тяжести кровотечений Bleeding Academic Research Consortium) ≥3b, других исходов и комбинированной конечной точки получено не было [19].

До введения в клиническую практику ингибиторов P2Y₁₂ было показано преимущество рутинного применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa при ЧКВ [20][21].

После введения в рутинную практику ингибиторов P2Y₁₂, место ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa снова стало предметом дискуссий и дальнейших исследований. Так, двойное слепое рандомизированное исследование с участием 104 пациентов с ИМпST, которым выполнялось первичное ЧКВ, не показало значимого преимущества рутинного применения эптифибатида в комбинации с ингибитором P2Y₁₂ в данной клинической ситуации [22].

Согласно актуальным рекомендациям Европейского кардиологического общества, применение данных препаратов следует рассмотреть в качестве спасительной процедуры при ОКС в случае развития феномена SF/NR или тромботических осложнений ЧКВ с классом доказательности IIa [1]. По данным Американской коллегии кардиологов и Американской кардиологической ассоциации, назначение данных препаратов рассматривается при высокой "тромботической нагрузке" инфаркт-связанной артерии и в случае развития феномена SF/NR у пациентов с ОКС [23]. Частота использования ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa при ОКС значительно различается в проведенных исследованиях и составляет от 3% до 52% [24][25].

Цель настоящего исследования — анализ частоты, показаний и результатов применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa у пациентов с ОИМ в России на основании данных многоцентрового регистра.

Материал и методы

Данная работа является частью многоцентрового ретроспективно-проспективного наблюдательного исследования РЕГИОН-ИМ — Российский регистр острого инфаркта миокарда [26]. В регистр включались все пациенты с ИМпST и инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST), госпитализированные в стационары, входящие в сеть региональных сосудистых центров в Центральном, Уральском, Сибирском, Приволжском, Дальневосточном и Северо-Западном федеральных округах (всего 45 субъектов России, 73 стационара, с установленным диагнозом ОИМ на основании критериев четвертого универсального определения ИМ Европейского общества кардиологов (2018 г.) [27]. Данный проект был разработан и проводится в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, трехсторонним соглашением международной конференции по гармонизации и Российским ГОСТом по надлежащей клинической практике. Исследование ведется на платформе "Quinta" (свидетельство о государственной регистрации программы ЭВМ № 2016615129 "Универсальный программный комплекс для сбора, обработки и управления территориально распределенными клинико-эпидемиологическими данными в режиме удаленного доступа, правообладатель АО "Астон Консалтинг"). Период наблюдения пациентов разделен на 3 этапа: наблюдение в период пребывания в стационаре, через 6 и 12 мес. после включения в регистр. Включение пациентов в исследование методом сплошной выборки продолжалось с 01.11.2020 по 06.04.2023. Регистрировались анамнестические данные, клинические и лабораторные данные за время пребывания в стационаре, а также исходы — сердечно-сосудистые события (рецидив/ повторный ОИМ, тромбоз стента, реваскуляризация), геморрагические осложнения и летальность (внутригоспитальная и за весь период наблюдения). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле CKD-EPI. Регистрировались все кровотечения за время наблюдения в стационаре без учета их тяжести.

Решение о введении ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa принималось индивидуально лечащим врачом, в дальнейшем показания к введению препаратов вносились в базу данных регистра.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics ver.24. Все полученные анамнестические, клинические, лабораторные данные были обработаны методом вариационной статистики. Для качественных данных определяли частоту встречаемости признака или события. Сравнение качественных показателей в двух группах выполнено при помощи критерия χ² или точного критерия Фишера. Для выявления связи назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa с клиническими исходами применялся регрессионный анализ методом регрессии Кокса. Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05.

Результаты

Всего в регистр РЕГИОН-ИМ было включено 10 884 пациента, среди них — 3253 пациента с ИМбпST, 7631 — c ИМпST. Среди них ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa были назначены только 114 пациентам (1,0%), всем им выполнялось ЧКВ, при этом среди пациентов с ИМбпST частота назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa составила 0,5%, среди пациентов с ИМпST — 1,3%.

Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в регистр РЕГИОН-ИМ, и пациентов, включенных в регистр РЕГИОН-ИМ, которым назначались ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, представлена в табл. 1.

Среди пациентов, которым назначались препараты ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, было больше пациентов, у которых при поступлении был диагностирован кардиогенный шок, а также в группе применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa большему количеству пациентов проводилась реваскуляризация двух или более коронарных артерий по сравнению с общей популяцией пациентов в регистре.

Среди пациентов, которым назначались ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, частота высокого риска кровотечений согласно критериям ARC-HBR (Academic Research Consortium for High Bleeding Risk) оставила 35,9%, при этом в общей группе пациентов регистра данное значение составило 31,0%. Данные различия были статистически не значимыми.

Среди различных ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa наиболее часто применялся эптифибатид (67,5%, табл. 2).

Большинству пациентов, которым были назначены ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, также одномоментно назначались другие препараты с антитромботической активностью: ацетилсалициловая кислота, антиагреганты группы ингибиторов P2Y₁₂, антикоагулянты. В табл. 3 представлена частота назначения других антитромботических препаратов. Указаны препараты, которые были назначены на момент ЧКВ, то есть период действия которых полностью или частично совпадал с периодом действия ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

Показания к назначению ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa рецепторов по данным регистра представлена в табл. 4. Наиболее частым показанием служила дистальная эмболия при ЧКВ. Обращает на себя внимание высокая частота "других показаний", не включающих осложнения ЧКВ, феномен SF/NR.

Внутригоспитальная летальность и неблагоприятные события в течение 180 дней в группе пациентов, которым назначались ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, были сопоставимы с исходами в остальной популяции пациентов, включенных в регистр. Неблагоприятные события в течение 180 дней включали смерть от любой причины и большие сердечно-сосудистые события. Однако, частота всех внутригоспитальных осложнений (смерть, сердечно-сосудистые события, все геморрагические осложнения), всех кровотечений и рецидива ОИМ была статистически значимо выше в группе пациентов, которым были назначены ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Частота и структура осложнений в группах пациентов, которым были и не были назначены ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, представлена в табл. 5.

При однофакторном регрессионном анализе методом логистической регрессии связи назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa с внутригоспитальной летальностью и внутригоспитальными кровотечениями с ИМ были получены следующие данные: назначение препаратов ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa не связано с частотой внутригоспитальной летальности (ОШ 1,600; доверительный интервал [ДИ] 0,740-3,458; р=0,232), однако, связано с повышением частоты кровотечений в течение индексной госпитализации (ОШ 11,083; ДИ 5,576-22,031; р<0,001).

Также был проведен многофакторный регрессионный анализ связи различных параметров с частотой внутригоспитальных кровотечений. На основании таблиц сопряженности для анализа были отобраны следующие факторы: возраст больше 75 лет, хроническая болезнь почек с СКФ <60 мл/мин/1,73 м², масса тела менее 60 кг, артериальная гипертензия, кардиогенный шок при поступлении, назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. В итоговую модель вошли статистически значимые предикторы: назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa (ОШ 9,656; ДИ 2,859-32,611; p<0,001), хроническая болезнь почек с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² (ОШ 2,025; ДИ 1,053-3,894; р=0,035), кардиогенный шок при поступлении (ОШ 3,983; ДИ 1,511-10,505; р=0,005).

Обсуждение

В настоящий момент назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa предлагается рассматривать преимущественно в ситуации "Bailout", то есть при осложнениях ЧКВ в виде феномена SF/NR, дистальной эмболии, тромбозе стента и при наличии высокой "тромботической нагрузки" установленной по данным ангиографии непосредственно до начала процедуры реваскуляризации. Отдельным показанием для назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa может рассматриваться отсутствие возможности применения блокаторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов у пациентов с ИМпST.

Точная потребность в применении ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa остается предметом дискуссий, однако, назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa должно приблизительно соответствовать показаниям, представленным в основных клинических рекомендациях (РКО, 2020, ESC, 2023, ACC/AHA 2021) [1][25][28]. По данным регистра РЕГИОН-ИМ, частота применения препаратов ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa у пациентов с ОИМ составила только 1,0%, при этом в 31,6% случаев препараты назначались по причине, не связанной с развитием феномена SF/NR или дистальной эмболии. Особенности учета данных в регистре не позволяют высказаться о частоте применения препаратов до и после начала ЧКВ.

В структуре назначаемых при ОИМ ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa по данным регистра РЕГИОН-ИМ наибольшую долю составляют низкомолекулярные препараты, конкурентно связывающиеся с гликопротеином IIb/IIIa: эптифибатид — 62,2% и тирофибан — 31,3%. Применение препаратов антител к гликопротеину IIb/IIIa — абциксимаба и фрамона оказалось минимальным.

При анализе данных пациентов, включенных в регистр РЕГИОН-ИМ, обращает на себя внимание относительно бóльшая доля пациентов с кардиогенным шоком и пациентов, которым выполнялась одномоментная реваскуляризация 2 или более коронарных артерий среди пациентов, получивших ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Это согласуется с данными литературы: показано, что наличие шока — предиктор развития SF/NR [13]. Кроме того, учитывая, что ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa назначались преимущественно при осложнениях ЧКВ, данная группа пациентов, вероятно, характеризуется худшими результатами вмешательства. Несмотря на это, частота госпитальной летальности и неблагоприятных событий в течение 180 дней после включения в исследование была сопоставима в группах пациентов, получавших ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и остальных пациентов в регистре. При этом частота внутригоспитальных осложнений, кровотечений и рецидива ИМ была выше в группе пациентов, которым назначались ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что практика применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa в России имеет специфические особенности в виде крайне низкой частоты применения данной группы препаратов в сравнении с другими развитыми странами. Так, в исследовании СHAMPION PHOENIX, проводившемся в США в 2010-2014 гг., среди 10942 пациентов, которым выполнялось ЧКВ по любым показаниям, в 3,5% случаев применялись ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa для Bailout-терапии, а у пациентов с ОКС — 6,6% [26]. Во французском исследовании K. Blanchart и соавт., опубликованном в 2021 г., частота применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa у пациентов с первичным ЧКВ при ИМпST составила 41%: в режиме Bailout — в 46,2%, запланированное (решение принято до начала процедуры реваскуляризации) — в 51,8% [29]. Аналогичные данные представлены авторами из Австралии: среди 12357 пациентов с ОКС, которым выполнялось ЧКВ, частота применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa составила 40,5% [30]. Особый интерес представляют данные регистра Великобритании, которые демонстрируют изменение частоты применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa c 2005 по 2021 гг. при различных клинических сценариях: показано значительное снижение в период с 2005 по 2015 гг., однако после 2015 г. можно наблюдать "плато" с относительно высокой частотой введения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa при ОИМ: 7,4% при ИМбпST и 37% при первичном ЧКВ при ИМпST [31]. По данным Национального регистра инвазивных кардиологических интервенций Польши было показано, что частота назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa при первичном ЧКВ в этой стране в период c 2015 по 2020 гг. составила 29,3%, при этом в 59,1% случаев препараты назначаются в качестве сопровождения ЧКВ при высоком риске или уже случившихся осложнениях, а в 40,9% — в качестве терапии "моста" у пациентов, которым не применялись блокаторы P2Y₁₂ [32].

Таким образом, можно предположить, что в регионах России частота применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa ниже, чем частота развития клинических сценариев, в которых применение данных препаратов может быть оправдано. Это может быть связано с недостаточной доступностью препаратов, а также с тем, что локальные протоколы зачастую не подразумевают введение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa при высоком риске осложнений ЧКВ, то есть при высокой "тромботической нагрузке", что актуально в первую очередь для пациентов с ИМпST при первичном ЧКВ. Поскольку ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa в России применяются преимущественно при уже имеющихся осложнениях ЧКВ у пациентов с наиболее высоким риском летального исхода, можно ожидать у данной категории пациентов наихудших общих результатов лечения.

Поскольку, согласно актуальным рекомендациям, применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa рекомендовано преимущественно в качестве спасительной процедуры при осложнениях ЧКВ у пациентов с ОКС или их высоком риске [1], оценка их эффективности в контексте данных показаний представляется затруднительной.

Имеющиеся клинические данные демонстрируют, что применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa у пациентов с ОКС не влияет на частоту больших сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ОИМ, инсульт), что было продемонстрировано как в исследовании применения тирофибана у пациентов с ИМпST [33], так и по данным метаанализа C. Salerio и соавт., в который были включены 7 исследований и суммарно 1216 пациентов, получавших различные ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa во время ЧКВ при ОИМ и кардиогенном шоке [34].

Более высокая частота рецидива ОИМ по данным регистра РЕГИОН-ИМ в группе пациентов, которым назначались ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, вероятно, объясняется тем, что данная группа пациентов может характеризоваться худшими ангиографическими результатами и, соответственно, более высоким риском повторных сердечно-сосудистых событий как по сравнению с остальными пациентами с ОИМ, так и по сравнению с пациентами, включенными в зарубежные исследования по применению данных препаратов.

Повышение риска кровотечений — известный негативный эффект применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. Частота внутригоспитальных кровотечений по данным регистра РЕГИОН-ИМ в группе пациентов, которым назначались ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, составила 2,6%, что согласуется с данными литературы, при этом частота высокого риска кровотечений согласно критериям ARC-HBR [35] в группе пациентов, которым назначались ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, составила 35,9%. Так, в исследовании O. Iqbal и соавт. частота кровотечений составила 3,6% в группе назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa и 2,6% в группе плацебо [36], а в исследовании P. A. Horwitz и соавт. — 1,9% в группе ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa и 1,0% в контрольной группе [37]. При этом следует отметить, что пациенты, включенные в регистр, получали многокомпонентную антитромботическую терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту, тикагрелор или клопидогрел, гепарин (нефракционированный и/или низкомолекулярный), что дополнительно повышает риск кровотечений. В то же время большая часть исследований, посвященных применению ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, была проведена до распространения применения тикагрелора при ОКС (а часть исследований — до начала применения всех ингибиторов P2Y₁₂), таким образом, можно ожидать более высокие значения частоты кровотечений в регистре РЕГИОН-ИМ, чего, тем не менее, отмечено не было.

При этом важно отметить, что, хотя частота геморрагических осложнений была выше в группе пациентов, получивших ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa по данным регистра, это не было связано с увеличением внутригоспитальной летальности или неблагоприятных исходов в течение 180 дней. Несмотря на небольшой объём выборки, полученные результаты согласуются с данными литературы. Следует отметить, что безопасность применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa была продемонстрирована в том числе в исследованиях, куда были включены пациенты с высоким геморрагическим риском. Так, согласно исследованию A. Germing и соавт., применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa значимо повышало частоту малых кровотечений, но не влияло на частоту больших кровотечений даже в такой уязвимой группы, как пациенты старческого возраста [38]. В исследовании P. M. Biever и соавт. изучалась частота кровотечений при применении ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa у пациентов с ОИМ и осложнениями ЧКВ после остановки кровообращения. Было также показано, что частота всех геморрагических осложнений была больше в группе пациентов, которым назначались ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (83,3% vs. 67,0%, p=0,001), при этом частота гемотрансфузий не отличалась от группы пациентов, которым данные препараты не назначались [39]. Таким образом, назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa как по данным литературы, так и по данным настоящей работы приводит к увеличению частоты всех кровотечений, однако, вероятно, преимущественно за счёт малых кровотечений и, таким образом, не приводит к увеличению частоты гемотрансфузий и летальных исходов, в том числе, в группе пациентов наиболее высокого риска.

Ограничения исследования

Следует отметить ограничения данного исследования: оно является регистровым и не рандомизированным, набор проводился в ряде регионов России, не включая Москву или Санкт-Петербург. При включении пациентов в исследование решение о назначении ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa принималось лечащим врачом в отсутствии стандартизированного протокола. Тем не менее, именно данная особенность исследования позволила выявить низкую частоту назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa в регионах России. Кроме того, в рамках исследования было невозможно сравнение различных препаратов ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, поскольку большей части пациентов назначался эптифибатид.

Заключение

В России отмечается крайне низкая частота назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, при этом препараты применяются преимущественно при уже имеющихся осложнениях ЧКВ в группе пациентов наиболее высокого риска — с кардиогенным шоком, многососудистой реваскуляризацией, осложнениями процедуры, что может оказывать негативное влияние на исходы. Тем не менее, данные регистра не позволяют оценить соотношение частоты наличия показаний к назначению ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa к частоте их применения. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения данного аспекта, а также влияния назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa на исход у пациентов с высоким риском или наличием осложнений ЧКВ, сравнения эффективности и безопасности различных ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa и создания протоколов применения данных препаратов в сосудистых центрах.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е. И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Funding. The study was performed with the support of the Chazov National Medical Research Center of Cardiology.