Частота выявления хронического миокардита у больных с фибрилляцией предсердий по результатам одноцентрового исследования

Введение

Миокардит — воспалительное заболевание миокарда, связанное с развитием дисфункции сердца [1]. Известны проявления острого миокардита с развитием выраженной сердечной недостаточности, внезапным снижением фракции выброса (ФВ) с соответствующей клинической картиной. Эти проявления заставляют клиницистов проводить интенсивную диагностику и лечение этого патологического процесса. Хронический миокардит протекает более скрытно, не вызывая стремительную отрицательную динамику и быстрых значимых нарушений функции сердца, однако со временем приводит к тем же негативным последствиям [2][3]. В современных рекомендациях по диагностике воспалительных изменений сердца указано о необходимости проведения эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) (золотого стандарта для выявления миокардита), чаще в случаях, когда наступили выраженные нарушения функции сердца (снижение ФВ, развитие сердечной недостаточности, возникновение жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий) [4]. В клинической практике часто встречаются пациенты с предсердными нарушениями ритма сердца (фибрилляция и трепетание предсердий, предсердные тахикардии), у которых, на первый взгляд, нет очевидной причины аритмий и отсутствуют выраженные признаки сердечной недостаточности со снижением ФВ. Эти больные, возможно, не менее остро нуждаются в выполнении ЭМБ для установки диагноза, проведении, как минимум, патогенетической терапии и оценки влияния воспаления на течение заболевания. Несмотря на это, широкого применения ЭМБ у пациентов с предсердными тахиаритмиями не получила, в связи с чем велика вероятность несвоевременной диагностики основного инфекционно-воспалительного заболевания миокарда, прогрессирования фиброзных изменений сердца и, соответственно, безуспешных попыток катетерного лечения. Вероятно, проблема связана с отсутствием крупных популяционных исследований с прижизненной диагностикой миокардита у больных с предсердными нарушениями ритма сердца.

Цель данного исследования — оценить частоту выявления хронического миокардита у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП).

Материал и методы

Дизайн исследования

Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией после одобрения соответствующими комитетами по этике и регулирующими органами и после подписания информированного согласия всеми участниками (протокол этического комитета научно-исследовательского института кардиологии Томского НИМЦ № 208 от 20.01.2021 г.). Проведено проспективное одноцентровое пилотное исследование. Дизайн исследования: включение пациентов согласно критериям, клиническое обследование, выполнение процедуры аблации (радиочастотная аблация фибрилляции предсердий в объеме изоляции устьев легочных вен), сразу же после аблации выполнение ЭМБ из правого желудочка с последующей диагностикой признаков воспаления, деление больных на 2 группы в зависимости от выявленных критериев миокардита, сравнение групп.

Популяция пациентов

Под наблюдением находились 152 пациента с симптомной идиопатической пароксизмальной, персистирующей и длительно персистирующей формами ФП. Критерии включения: возраст более 18 лет, идиопатическая ФП, резистентная к антиаритмическим препаратам классов I-IV, ранее процедура аблации ФП не проводилась, передне-задний размер левого предсердия <5,5 см. Не было исключений по анатомии легочных вен или истории ФП/трепетания предсердий. В анамнезе у больных отсутствовала связь дебюта аритмии сердца с перенесенными накануне инфекционно-воспалительными заболеваниями, а так же отсутствовали сведения о перенесенном остром миокардите. В выборке отсутствовали пациенты с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, ожирением 3 ст. и другими заболеваниями, которые могли бы оказать влияние на появление, прогрессирование ФП. Обязательным условием до госпитализации и оперативного лечения было выполнение диагностической коронарографии. Пациенты с наличием атеросклеротического поражения коронарных артерий не включались в исследование. Во время госпитализации диагноз устанавливался на основании жалоб, анамнеза и объективных исследований. Всем больным до оперативного лечения проведены: общеклинический, биохимический анализ крови, определение уровня гормонов щитовидной железы, регистрация электрокардиограммы, суточное мониторирование электрокардиограммы и артериального давления. Для оценки морфо-функциональных показателей сердца выполнено эхокардиографическое исследование сердца (аппарат Philips HD15, Нидерланды), оценивали размеры отделов сердца и ФВ левого желудочка по методу Симпсона. После исключения с помощью данных методов диагностики основных заболеваний, которые чаще всего служат причинами ФП (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, заболевания щитовидной железы, врожденные и приобретенные клапанные пороки сердца, структурные генетические заболевания сердца (гипертрофическая, дилатационная кардиомиопатия), перенесенная острая ревматическая лихорадка), пациент включался в исследование.

Процедура аблации и взятия ЭМБ

Больным проведено интервенционное лечение ФП. До вмешательства проводилась чреспищеводная эхокардиография (для исключения тромбоза полостей сердца), антикоагулянтная терапия. Для радиочастотной антральной изоляции легочных вен во всех случаях использовалась система CARTO (Biosense Webster, Калифорния, США). Контроль изоляции осуществлялся циркулярным катетером Lasso (Biosense Webster, Калифорния, США). При аблации использовали индекс аблации (AI) (Biosense Webster, Калифорния, США). При необходимости синусовый ритм восстанавливали электрической кардиоверсией. Непосредственно после аблации под рентгенологическим контролем выполнена ЭМБ из верхушки, межжелудочковой перегородки и выносящего тракта правого желудочка с помощью биопсийных щипцов BIPAL (Cordis Corporation, East Bridgewater, NJ, США). Полученные образцы маркировали соответствующим образом и фиксировали в 10% забуференном нейтральном формалине.

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование

Окрашивание парафиновых срезов проводилось гематоксилином и эозином и по Ван Гизону. У больных старше 45 лет для исключения кардиального амилоидоза выполнялась гистохимическая окраска Конго красным. Гистологические препараты исследовали на светооптическом уровне (микроскоп AxioImager M2, Zeiss). Для морфологической верификации миокардита использовали Далласские критерии, модифицированные Всемирной федерацией сердца [1]. Во всех случаях оценивали активность воспаления (Grading) и выраженность фиброза (Staging), которую определяли с учетом полуколичественных гистологических критериев C. Basso и соавт. [1] для оценки морфологических изменений при воспалительной кардиомиопатии с учетом консенсуса Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению миокардитов [5][6]. Для оценки площади интерстициального фиброза по отношению к площади среза миокарда применялась программа обработки и анализа изображения Zeiss Efficient Navigation — ZEN (Carl Zeiss, Германия).

При гистологическом исследовании биоптатов оценивалась выраженность фиброза в баллах согласно данным C. Basso с соавт. [1]. Для стадирования фиброза учитывали следующие показатели: интерстициальный/заместительный фиброз: отсутствует — 0 баллов, от 10 до 20% — 1, от 20 до 40% — 2, более 40% — 3; субэндокардиальный фиброз: отсутствует — 0, имеется — 1; эндокардиальный фиброэластоз: отсутствует — 0, имеется — 1; максимальный бал — 5 [1].

При выписке из стационара у всех пациентов имелся синусовый ритм. После процедуры всем пациентам назначались антиаритмические и антикоагулянтные препараты в течение трех месяцев. Клиническое наблюдение пациентов на данном этапе исследования не предполагалось. Результаты ЭМБ и ИГХ незамедлительно предоставлялись пациентам с соответствующими рекомендациями к выполнению.

Статистический анализ

Группы были сопоставимы по клиническим характеристикам, включая одинаковое распределение пациентов по форме ФП. В обеих группах преобладали пациенты мужского пола.

Для лучшего понимания распределения встречаемости хронического миокардита все пациенты были разделены на возрастные группы.

Статистически значимых различий выявленного миокардита в возрастных группах не было. В первых трех группах миокардит встречался примерно в половине случаев (рис. 1А). В старшей группе встречаемость миокардита была наименьшей. Вероятность выявления хронического миокардита статистически значимо выше у больных до 50 лет включительно (рис. 1Б).

Проанализирована вероятность выявления миокардита у больных в зависимости от пола. У мужчин хронический миокардит выявлен в 50 случаях (42%), у женщин — в 14 (51,9%) (различие статистически не значимо, р=0,31).

При пароксизмальной ФП миокардит обнаружен у 25 больных (41,7%), при персистирующей — у 23 (41,8%), при длительно персистирующей — у 16 (53,3%). Таким образом, вероятность выявления хронического миокардита у больных с более тяжелой длительно персистирующей формой ФП выше, чем при других.

При гистологическом исследовании образцов ЭМБ оценивали выраженность фиброза в баллах. В исследуемой выборке преобладали больные с 3 и 4 стадией фиброза (рис. 2А). В 11 случаях в биоптатах признаков фиброза не обнаружено.

Не выявлено ни одного пациента до 30 лет без фиброза миокарда. Наиболее часто в возрастной группе от 31 до 40 лет встречались максимальная 5 стадия, а также часто 3 и 4 стадии фиброза (рис. 2Б). Стадия фиброза не зависела от пола.

Проведена оценка влияния различных факторов на вероятность выявления хронического миокардита (рис. 3), значимые факторы не обнаружены.

По результатам ИГХ выявлена экспрессия антигенов следующих вирусов: наиболее часто встречалось сочетание герпеса 6 типа и энтеровируса — в 72 образцах (49,7%), реже — энтеровирус — 20 (13,8%), еще реже герпес 6 типа — 10 (6,9%), сочетание вирусов герпеса 6 типа, Эпштейн-Барр и энтеровируса документировано в 8 случаях (5,5%). Значительно реже обнаруживалась экспрессия антигенов вирусов герпеса 1 типа — 1 (0,7%), 2 типа — 1 (0,7%), парвовируса — 1 (0,7%). Исследовались и другие антигены — аденовируса, цитомегаловируса, однако выявить их не удалось. У 21 пациента (14,5%) при явных признаках хронического миокардита, экспрессии каких-либо из исследуемых антигенов вирусов не было обнаружено, что может быть связано с невирусными причинами, такими как аутоиммунные, либо с наличием у данных больных более редких вирусов, которые не были включены в диагностическую ИГХ панель (рис. 4).

Выявлено, что в первой и второй возрастных группах экспрессия вирусов менее разнообразна, чем в старшей возрастной группе. Так, в возрасте до 40 лет не было выявлено антигенов вируса герпеса 1-го и 2-го типов, Эпштейн-Барр вируса, тогда как у пациентов старше 41 года они встречались. Во всех возрастных группах преобладали пациенты с сочетанием экспрессии вирусов герпеса 6 типа и энтеровируса.

Обсуждение

Вирусный миокардит остается серьезной проблемой в современной кардиологии и подчеркивает необходимость изучения разных подходов к более точной диагностике и поиску инновационных направлений в лечении. Современные клинические рекомендации по миокардиту основываются на крупных регистровых исследованиях, выполненных по результатам аутопсии большого количества пациентов с различной патологией [4]. Так, например, в одном из самых крупных регистров в Финляндии, V. Kytö и соавт. изучили влияние пола и возраста на возникновение миокардита [7]. По их данным, миокардит чаще встречался у мужчин (76,61%; 95% ДИ от 75,11% до 78,05%), чем у женщин (23,39%; 95% ДИ от 21,95% до 24,89%, p<0,0001). Молодые мужчины (16-20 лет) особенно подвержены риску развития миокардита, тогда как женщины чаще всего заболевают в постменопаузальном возрасте (56-60 лет).

В другом крупном исследований, G. Passarino и соавт. проанализировали данные 17162 аутопсий [8]. Миокардит по гистологическим Далласским критериям был обнаружен в 91 случае. Заболевание чаще встречалось у пациентов от 20 до 39 лет, без различий между мужчинами и женщинами.

Анализ результатов посмертных исследований позволил выявить значимую клиническую проблему — прижизненную гиподиагностику миокардита, особенно хронического. Одним из решений может являться более широкое применение ЭМБ в клинической практике или поиск новых способов прижизненного обнаружения воспаления миокарда [9-11]. Для этого существует потребность в большем количестве исследований, направленных на расширение и уточнение показаний для ЭМБ.

В представленной работе проанализирована частота встречаемости хронического миокардита у пациентов с ФП. Необходимо отметить, что в большинстве случаев в анамнезе у больных отсутствовала связь дебюта аритмии сердца с перенесенными накануне инфекционно-воспалительными заболеваниями и обнаружение миокардита было "случайной находкой". Согласно полученным данным, существует тенденция большей частоты встречаемости хронического миокардита у женщин (51,9% против 42% у мужчин). Кроме того, статистически значимо чаще миокардит обнаруживается в возрасте до 51 года. В этом аспекте наши данные оказались сопоставимы с результатами процитированных исследований [7][8]. Ответ на вопрос, почему активный воспалительный процесс, запущенный вирусной инфекцией, чаще встречается в более молодом возрасте, вероятно, скрыт в механизмах иммунного ответа. Установлено, что клеточная устойчивость к вирусным инфекциям является одной из реакций врожденного иммунитета. В нескольких исследованиях показано, что в молодом возрасте продукция провоспалительных цитокинов более активна, чем в пожилом, наблюдается более выраженный процесс воспаления в миокарде [12-14], а также развитие фиброзных изменений. Максимальная стадия фиброза наблюдалась у пациентов до 50 лет, со снижением показателя в старшем возрасте. У больных до 30 лет, при наличии миокардита, фиброз наблюдался в 100% случаев.

По данным литературы, наиболее частыми причинами лимфоцитарного миокардита служат: аденовирус, энтеровирус, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус гепатита С, вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека 6, вирусы гриппа А и В, парвовирус В19 и риновирус [14]. В проведённом исследовании было проанализировано большинство из перечисленных возбудителей. В некоторых случаях вирус не был идентифицирован с помощью использованного набора антител, что может быть связано либо с наличием другого вируса, либо с его элиминацией на момент исследования. В исследованной выборке преобладали пациенты с сочетанием экспрессии вирусов герпеса 6 типа и энтеровируса. Отмечено, что у больных в возрасте до 40 лет не было выявлено антигенов вируса герпеса 1-го и 2-го типов, Эпштейн-Барр вируса, в то время как в старших группах эти вирусы встречались. Интерпретация полученных данных в настоящий момент представляет затруднения и требует дополнительных исследований в этой области.

Ограничения исследования

Проведено одноцентровое проспективное исследование, в которое было включено небольшое количество пациентов (n=145). В исследовании проводилась ЭМБ из правого желудочка. Однако, согласно некоторым работам, проведенным ранее, было показано, что миокардит в желудочках сердца совпадает с миокардитом предсердий [6]. Идентификации вирусов в нашем случае проводилось только с помощью ИГХ исследования, молекулярно-генетические методы не применялись. Также к ограничениям можно отнести и невозможность установления причины отсутствия экспрессии антигенов вирусов у больных миокардитом. Кроме того, не оценивалось влияние лечения миокардита.

Заключение

Признаки хронического миокардита у больных с ФП статистически значимо чаще выявлялись у пациентов в возрасте до 51 года. Чаще хронический миокардит обнаруживается у женщин и при длительно персистирующей форме ФП, вне зависимости от пола. У более молодых пациентов с хронических миокардитом чаще всего встречается фиброз миокарда, максимальная стадия фиброза характерна для больных от 31 до 40 лет. У пациентов старше 51 года в биоптатах чаще других отсутствовала экспрессия какого-либо вируса при ИГХ исследовании.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.