Повышение липопротеина (а) как дополнительный фактор недостижения целевых уровней артериального давления и оптимальных значений показателей липидного спектра у пациентов c артериальной гипертензией и мультифокальным атеросклерозом

Введение

Мультифокальный атеросклероз, определяемый как поражение артерий двух и более бассейнов, встречается по данным разных авторов у 30-70% пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у 15-30% пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий [1][2]. Такие факторы риска, как курение, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия и сахарный диабет тесно связаны с мультифокальным атеросклеротическим поражением (МФАП) [3]. У пациентов с МФАП описаны и другие маркеры неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в частности повышение липопротеин(a) (Лп(a)). Установлено, что Лп(a) обладает провоспалительным, проатерогенным, протромботическим и антифибринолитическим потенциалом и способствует прогрессированию атеросклероза [4]. Недавний анализ данных UK Biobank определил, что Лп(а) примерно в 6 раз более атерогенен, чем холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП), в расчете на одну частицу [5]. По данным некоторых авторов была установлена связь между уровнем Лп(a) и ухудшением течения МФАП [6]. Повышенные концентрации Лп(a) в плазме связаны с высоким риском атеросклероза коронарных, сонных и бедренных артерий [7]. В ряде работ отмечена связь между АГ и Лп(а): у 30% пациентов с АГ наблюдаются повышенные уровни Лп(a) [8]. Одним из механизмов повышения артериального давления (АД) при высокой концентрации Лп(а) является жесткость сосудистой стенки. Избыток Лп(а) приводит к повышенной экспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками, таких как E-селектин, [9] и индуцирует выработку интерлейкина-6 в моноцитах, что в свою очередь увеличивает жесткость сосудистой стенки [10]. Лп(а) через такие механизмы, как дислипидемия и воспаление, приводит к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений [11].

Существует линейная взаимосвязь риска неблагоприятных исходов с увеличением уровня Лп(a), который становится клинически значимым выше 50 мг/дл [12]. Некоторые исследования показали, что ассоциация между повышенным уровнем Лп(а) и риском сердечно-сосудистых осложнений сохранялась даже у пациентов, достигших целевых уровней ХС-ЛНП [13]. Эти исследования подтверждают гипотезу о том, что генетически обусловленное повышение уровня Лп(а) играет ключевую роль в определении "остаточного сердечно-сосудистого риска". В то же время в других работах было установлено, что риск рецидива инсульта, связанный с высоким уровнем Лп(а), снижается при контролируемых показателях липидного спектра (ЛС) [14]. Ввиду того, что добиться значительного снижения Лп(а) в настоящее время путем медикаментозного воздействия практически невозможно, контроль традиционных факторов риска (дислипидемия, АГ) у пациентов с МФАП, особенно с повышенным уровнем Лп(а), представляет одно из важнейших направлений для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования — определить частоту достижения целевых уровней артериального АД и показателей ЛС у пациентов с АГ и МФАП при нормальном и повышенном уровне Лп(а) в реальной клинической практике.

Материал и методы

Проведено исследование случай-контроль. Скрининг для выявления МФАП проведен 572 пациентам в возрасте 40-70 лет, имеющих контролируемую АГ. В результате сформирована группа пациентов (n=210), у которых было подтверждено МФАП. Из них в исследование включены 110 пациентов с АГ I-II стадии (медиана возраста 59,0 (51,0; 64,3) лет). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено этическим комитетом УГМУ (протокол от 19.11.2021 № 10).

Критерии невключения в исследование: пациенты с симптомным атеросклеротическим заболеванием (ишемическая болезнь сердца и/или заболевания сосудов нижних конечностей), наличие сахарного диабета, фибрилляции предсердий, геморрагического и ишемического инсульта в анамнезе. Также не включали пациентов с другими тяжелыми и декомпенсированными заболеваниями сердца, печени и почек, тяжелым и декомпенсированным течением эндокринных заболеваний, аутоиммунными заболеваниями, психическими заболевания, соматическими заболеваниями в острой стадии. Диагноз АГ устанавливали согласно клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества (РКО, 2020), если офисное систолическое АД было ≥140 мм рт.ст. и/или офисное диастолическое АД ≥90 мм рт.ст., или пациент принимал антигипертензивную терапию [15]. В качестве критериев эффективности антигипертензивной терапии выступала динамика офисного АД. Лечение считали эффективным, если по данным офисных измерений пациенты достигали целевых цифр АД (130/80 мм рт.ст. и ниже) [15]. Диагноз МФАП включал в себя поражение двух и более артериальных бассейнов по данным ультразвукового дуплексного сканирования артерий каротидного бассейна, брюшной аорты и артерий нижних конечностей [16]. В исследование включались пациенты с МФАП с гемодинамически незначимыми стенозами (25-49%). Факт наличия дислипидемии регистрировали на основании клинических рекомендаций РКО (2023) [17]. Анализ ЛС включал определение общего холестерина (ОХС), ХС-ЛНП, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) и триглицеридов. Для пациентов, включенных в исследование и соответствующих категории высокого риска [17], применяли целевой уровень ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л. Уровень Лп(а) определяли иммунохемилюминесцентным методом с помощью автоматизированной модульной платформы Roche Cobas 8000 с биохимическим модулем c702, Roche Diagnostics, Швейцария (аналитическая чувствительность тест-системы: 0,83 мг/дл).

В зависимости от уровня Лп(а) все пациенты были распределены на 2 группы: у 72 пациентов (65,5%) уровень Лп(а) составил ≤50 мг/дл (группа 1), у 38 пациентов (34,5%) Лп(а) был выше 50 мг/дл (группа 2). Пациенты обеих групп получали антигипертензивную терапию (блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: эналаприл — 10-20 мг, периндоприл — 2,5-10 мг, лозартан — 25-100 мг), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов: амлодипин — 5-10 мг, лерканидипин — 10-20 мг), тиазидоподобные диуретики: индапамид — 0,625-2,5 мг, бета-блокаторы: бисопролол — 2,5-10 мг, метопролол — 12,5-50 мг) как в монотерапии, так и в комбинации. В качестве липидснижающей терапии у пациентов обеих групп использовалась терапия статинами: высокоинтенсивная (розувастатин 20-40 мг, аторвастатин 40-80 мг) и умеренной интенсивности (розувастатин 5-10 мг, аторвастатин 10-20 мг, питавастатин 2-4 мг) в монотерапии и комбинации гиполипидемических препаратов с эзетимибом 10 мг. Медианы доз препаратов у пациентов группы 1 и 2 представлены в табл. 1.

Статистический анализ полученных результатов был проведен с помощью программы IBM SPSS Statistics 27.0.1.0 версии. Данные после проверки на нормальность распределения представлены как медиана (Мe) и межквартильный диапазон (25%;75%). Для парного сравнения независимых выборок использовали U-критерий Манна-Уитни для количественных переменных и Хи-квадрат Пирсона для качественных переменных. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Для всех 110 пациентов медианный уровень Лп(а) составил 22,3 (4,8;64,1) мг/дл, в диапазоне от 0,9 до 145,8 мг/дл. Основные клинические характеристики пациентов представлены в табл. 2. Группы больных по основным клиническим характеристикам значимо не различались.

Проведена сравнительная оценка показателей АД и принимаемой антигипертензивной терапии в зависимости от уровня Лп(а) у пациентов с МФАП (табл. 3). Не обнаружено значимых различий между группами относительно длительности АГ и достижения целевых уровней АД. Как в группе 1, так и в группе 2 значительная часть пациентов не достигла целевых уровней АД несмотря на то, что средние цифры АД были относительно невысокими. Пациенты получали лечение блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), диуретиками, бета-блокаторами и антагонистами кальциевых каналов (АК) с одинаковой частотой за исключением блокаторов РААС, которые чаще принимали пациенты группы 2. В обеих группах большинство пациентов находились на свободной комбинации антигипертензивных препаратов, фиксированную комбинацию использовали только треть больных. Заслуживает внимания достаточно большая доля пациентов группы 1 и 2 на монотерапии (29,2% и 18,4%, соответственно), несмотря на то, что все пациенты с МФАП относятся к категории высокого риска.

Особенности липидного спектра у пациентов с МФАП в зависимости от уровня Лп(а) представлены в табл. 4. Среднее значение Лп(а) составило 13,2 (3,7;21,1) мг/дл и 89,5 (62,5;110) мг/дл для пациентов группы 1 и 2, соответственно (p<0,001). Уровни ОХС, ХС-ЛНП в группе 2 были значительно выше, а ХС-ЛВП значительно ниже в сравнении с пациентами группы 1 (p<0,001). Не было выявлено существенной статистической разницы в уровнях триглицеридов (p=0,34) между группами. Большинство пациентов не достигали целевых уровней ХС-ЛНП, однако в группе 2 таких пациентов было больше. Монотерапия статинами преобладала в обеих группах, а частота высокоинтенсивной терапии статинами не превышала 8%. Одновременно целевых уровней АД и ХС-ЛНП достигли только 10 пациентов (11%).

При анализе уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) не выявлено разницы между группами (3,03 (0,98;4,2)) мг/л и (3,26 (1,7;4,7)) мг/л соответственно (p=0,58). Наблюдалась статистически незначимая тенденция к более высокому уровню интерлейкина-6 у пациентов группы 2 (10 (1,5;8,9)) пг/мл и (17,7 (1,7;32,9)) пг/мл, соответственно (p=0,08).

Обсуждение

Контроль факторов риска у пациентов с МФАП остается крайне неудовлетворительным. Так, в исследовании G. Escudero-Sánchez и соавт. [18] только 15% пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием достигали оптимального контроля всех основных факторов риска (АГ, глюкоза, липиды, курение). В представленном исследовании целевых уровней ЛС и АД одновременно достигли только 10 человек (11%). Хорошо известно, что Лп(а) является независимым фактором риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца [19] и инсульт [20]. Однако взаимосвязь Лп(а) с отдельными факторами риска остается неоднозначной. Некоторые авторы наблюдали одновременное увеличение Лп(а) и повышенный уровень АД [21]. В настоящем исследовании не выявлено различий уровня АД у пациентов групп 1 и 2, что согласуется с другими работами, в которых также не были обнаружены взаимосвязи между уровнем Лп(а) и АГ [22]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что большинство пациентов обеих групп не достигали целевого уровня АД, несмотря на прием двух- и трехкомпонентной схемы терапии, что согласуется с результатами других исследователей [23]. Плохой контроль АД в сочетании с повышенным уровнем Лп(а) может приводить к более высокому риску сердечно-сосудистых осложнений, поэтому таким пациентам особенно необходима интенсификация антигипертензивной терапии. В реальной клинической практике в качестве терапевтической стратегии у исследуемых пациентов чаще использовалась свободная комбинация антигипертензивных препаратов. Что касается отдельных классов препаратов, диуретики занимали второе место по частоте назначения после блокаторов РААС, хотя с точки зрения патогенетических взаимодействий у пациентов с МФАП и АГ более предпочтительны блокаторы кальциевых каналов [24].

У пациентов с уровнем Лп(а) >50 мг/дл, получающих гиполипидемическиую терапию, наблюдаются более выраженные изменения в ЛС по сравнению с группой 1, что соответствует другим исследованиям. Так, у пациентов с ИБС, повышенные уровни Лп(а) также препятствовали достижению целевых показателей ХС-ЛНП [25]. В одной работе было продемонстрировано, что риск, связанный с повышенным уровнем Лп(а), снижается у пациентов с уровнем ХС-ЛНП <100 мг/дл (2,6 ммоль/л) [26]. Однако другие авторы считают, что повышенный уровень Лп(а) увеличивает риск повторных сердечно-сосудистых событий, несмотря на оптимальное снижение ХС-ЛНП при терапии статинами [27]. Частота достижения целевого уровня ХС-ЛНП у пациентов группы 1 и 2 составила 18,1% и 5,3%, соответственно. Другие исследователи также показали неудовлетворительный контроль липидных параметров в сочетании с повышенным уровнем Лп(а), в частности у пациентов с семейной гиперхолестеринемией [28]. В представленном исследовании монотерапия статинами была самой частой у пациентов обеих групп, среди препаратов наиболее распространенным был розувастатин (58,2%), при этом комбинации гиполипидемических препаратов (20,8% и 10,5% у пациентов группы 1 и 2, соответственно) и высокоинтенсивная терапия статинами (6,9% и 7,9% у пациентов группы 1 и 2 соответственно) применялись крайне редко, что соответствует данным М. В. Ежова и соавт. [29]. Таким образом, в реальной клинической практике достижение целевых уровней АД и ХС-ЛНП у пациентов с АГ и МФАП остается малоуспешным. Вероятно, ненастойчивое лечение гиперлипидемии привело к тому, что показатели ЛС в группе 2 были хуже, т.е. генетически обусловленное повышение Лп(а) может сочетаться с неудовлетворительными результатами гиполипидемической терапии, которая у этих пациентов должна быть более интенсивной по сравнению с группой 1. Уровень вчСРБ и интерлейкина-6 в нашем исследовании не различался между группами, что согласуется с данными других авторов [30].

Таким образом, среди пациентов с АГ и МФАП, которые относятся к категории высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, могут быть пациенты с повышенным уровнем Лп(а), представляющие особую группу риска неблагоприятных событий. Безусловно, учитывая тот факт, что Лп(а) играет существенную роль в развитии сердечно-сосудистых событий как самостоятельно, так и "через призму" традиционных факторов риска, и в настоящее время в арсенале препаратов для лечения и профилактики атеросклероза не имеется специфических лекарственных средств, направленных на снижение уровня Лп(а), необходима тщательная коррекция общепринятых факторов риска. Новые препараты, такие как РНК-таргетная терапия, уже находятся на завершающих стадиях клинических исследований [31]. В ожидании результатов этих исследований терапевтическая стратегия у пациентов с высоким уровнем Лп(а) должна быть сосредоточена на снижении сердечно-сосудистого риска за счет контроля уровней ХС-ЛНП и показателей АД. В представленном исследовании целевые цифры АД были достигнуты только у 36,1-44,7% пациентов, большинство из которых находились на свободной комбинации препаратов. Однако, согласно действующим клиническим рекомендациям, пациентам высокого риска рекомендована комбинация лекарственных препаратов, предпочтительней в одной таблетке с целью лучшего краткосрочного и долгосрочного контроля АД, и улучшения приверженности пациентов. В этой связи особый интерес у данной категории пациентов представляет современная комбинация АК (амлодипина) и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприла). Лизиноприл снижает АД, периферическое сосудистое сопротивление, а также преднагрузку и постнагрузку без изменения ЧСС [32]. Амлодипин обладает длительным антигипертензивным действием, является метаболически нейтральным, демонстрирует антиатеросклеротический эффект [33]. Хорошая безопасность и переносимость, а также выраженный антигипертензивный эффект компонентов фиксированной комбинации амлодипин/лизиноприл может повысить качество лечения больных с АГ и МФАП и увеличить приверженность пациентов терапии. В проведенном исследовании низкая частота достижения целевых уровней ХС-ЛНП в обеих группах могла быть связана не только с применением недостаточной дозы статина, но и с несоблюдением режима приема препарата. В этом аспекте добавление гиполипидемического препарата к антигипертензивной терапии в одной таблетке может позволить улучшить приверженность лечению и показатели липидного спектра больных. Препарат Эквамер® (Гедеон Рихтер, Венгрия) представляет собой комбинацию амлодипин+лизиноприл+розувастатин. В исследовании С. В. Недогоды и соавт. использование Эквамера® привело к достижению целевого уровня АД у 7 из 10 пациентов, а снижение уровня ОХС и ХС-ЛНП составило 29,4% и 38,1%, соответственно [34]. Кроме того, отмечено положительное влияние комбинации на углеводный обмен и уровень адипокинов. В исследовании "ФЕНОТИП-АГ", в котором принимали участие пациенты высокого и очень высокого риска, Эквамер® эффективно контролировал АД и улучшал показатели липидного обмена [35]. Низкая частота побочных эффектов и хорошая переносимость лечения сопровождались высокой приверженностью пациентов лечению. Перевод больных со свободной комбинации на терапию Эквамер® в исследовании "АлРОЗА" позволил снизить сердечно-сосудистый риск за счет нормализации АД и ЛС у пациентов с дислипидемией и умеренным субклиническим атеросклеротическим поражением [36]. Показано, что приверженность антигипертензивным препаратам выше, чем гиполипидемическим, поскольку пациенты не ощущают эффект от приема статинов [37]. В связи с этим сочетание в одной таблетке антигипертензивных препаратов со статинами (Эквамер®) у большинства пациентов с МФАП и неконтролируемыми факторами риска представляется рациональным. Наличие в составе капсулы 20 мг розувастатина позволяет использовать препарат в режиме высокоинтенсивной терапии статином. В случае недостижения целевых уровней ХС-ЛНП при приеме дозы розувастатина 20 мг, возможна дальнейшая титрация дозы статина путем отдельного добавления розувастатина к терапии или применение других гиполипидемических препаратов в комбинации.

Ограничения исследования

Ограничением данного исследования является ретроспективный характер исследования, что не позволяет исключить влияние неучтенных внешних факторов.

Заключение

В проведенном исследовании представлены больные АГ и МФАП в реальной клинической практике, относящиеся к группе высокого сердечно-сосудистого риска и нуждающиеся в интенсивной медикаментозной терапии, что осуществляется далеко не во всех случаях.

У ряда больных выявляется повышение уровня Лп(а), что сочетается с более частым недостижением целевых показателей ХС-ЛНП и АД. В связи с этим профилактика сердечно-сосудистых осложнений должна быть направлена на коррекцию модифицируемых факторов риска в силу отсутствия эффективных методов лечения Лп(а). Использование фиксированных комбинаций антигипертензивных и гиполипидемических препаратов может приводить к улучшению приверженности терапии, повышению контроля АД и ЛС.

Отношения и Деятельность. Публикация статьи поддержана компанией Гедеон Рихтер, что не оказало влияния на собственное мнение авторов.

Relationships and Activities. The publication of the article was supported by the Gedeon Richter company, which did not influence the authors’ own opinion.

Финансирование. Фармацевтическая компания не финансировала данное исследование.

Funding. The pharmaceutical company did not fund this study.