Эффективность и безопасность прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек: систематический обзор и метаанализ клинических исследований

Введение

У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) сосуществующая хроническая болезнь почек (ХБП) представляет существенную взаимодополняющую проблему для определения оптимальной тактики лечения, позволяющей привести к оптимальному балансу риск геморрагических и ишемических осложнений. ФП и ХБП часто сосуществуют из-за сложных двунаправленных взаимодействий, и ФП способствует возникновению или прогрессированию ХБП [1, 2]. Пациенты с ФП и ХБП имеют повышенную смертность из-за парадоксального увеличения как тромбоэмболического, так и геморрагического риска [3]. Стратификация риска и лечение антикоагулянтами в данных клинических условиях остаются предметом дискуссий.

Несмотря на то, что выведение варфарина почти полностью происходит за счет метаболизма в печени, по мере снижения клиренса креатинина происходит изменение терапевтического эффекта, что может привести как к субтерапевтическому эффекту, так и к чрезмерной антикоагуляции [4][5]. Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) в разной степени выводятся почками, уровень почечной экскреции в порядке возрастания можно представить в следующей последовательности: апиксабан (25%), ривароксабан (33%), эдоксабан (35%) и дабигатран (80%) [6][7].

ПОАК показали стабильную эффективность и безопасность у пациентов с ХБП С1-С3 стадий в сравнении с варфарином [8][9], в тоже время остается неясным влияние ПОАК на пациентов с тяжелой ХБП С4-С5 стадий или находящихся на заместительной почечной терапии. Некоторые ПОАК (ривароксабан, апиксабан и эдоксабан) одобрены в Европе в сниженных дозировках для применения в качестве антикоагулянтов у пациентов с ФП при ХБП С4 стадии (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) [8][10][11], но недостаточно изучена эффективность и безопасность ПОАК в группе пациентов с ФП, находящихся на диализе. Согласно рекомендациям AHA/ACC/HRS (2019) по лечению ФП, нецелесообразно использование дабигатрана, ривароксабана и эдоксабана у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [6].

Таким образом, цель метаанализа — обобщение имеющихся данных о применении ПОАК в сравнении с варфарином для принятия решения относительно выбора оптимальных антикоагулянтов у пациентов с ФП и ХБП С4-С5 стадий.

Материал и методы

Метаанализ проведен в соответствии с рекомендациями "Предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и руководящих принципов метаанализа" (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines — PRISMA) [12]. Поиск литературы проводился в базе данных PubMed/MEDLINE в период с 01 января 2018 по 25 декабря 2023 года. Ключевые слова включали MeSH термины "atrial fibrillation" и "dialysis" или "hemodialysis" или "end-stage kidney disease" или "end-stage renal disease" или "advanced renal disease" или "stage 4 or 5 chronic kidney disease" или "stage 5 chronic kidney disease" и "non-vitamin K antagonist oral anticoagulants" или "direct oral anticoagulants" или "novel oral anticoagulant" или "NOAC" или "DOAC" или "dabigatran" или "apixaban" или "rivaroxaban" и "vitamin K antagonist" или "warfarin" и "outcomes". Фильтры по типу исследования и языку не использовались. Другие критерии включения: неклапанная ФП/трепетание предсердий как показание для назначения ПОАК, наличие информации о частоте ХБП С4-С5 стадий в исследуемой выборке и представление в результатах исследования отношения рисков (ОР) развития конечных точек (ишемический инсульт, системные артериальные эмболии, большие кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, общая смертность) в течение периода наблюдения, возраст пациентов старше 18 лет. Отсутствие в исследовании группы сравнения, получающей варфарин, обзоры и мнения экспертов, а также исследования, результаты которых опубликованные только в виде тезисов, исключались из анализа, как и исследования с участием менее 10 пациентов. Дополнительно выполнен ручной поиск ссылок в отобранных статьях для обнаружения дополнительных исследований, которые могут составлять интерес. Независимо друг от друга два автора анализировали заголовки и аннотации публикации относительно соответствия критериям включения, в случае наличия разногласий публикация рассматривалась третьим автором, и разногласия ликвидировались путем обсуждения в группе авторов метаанализа. Включенные исследования были изучены для определения клинико-демографических характеристик пациентов, частоты наступления конечных точек.

Кокрейновские инструменты оценки риска систематической ошибки исследований RoB2 и ROBINS-I использовали для рандомизированных клинических исследований (РКИ) и нерандомизированных клинических исследований (неРКИ), соответственно [13]. Статистический анализ проведен с использованием программы Review Manager 5.4. Статистическую гетерогенность исследований количественно определяли с помощью Chi2 и статистики I2. Для дихотомизированных данных рассчитали ОР и 95% доверительный интервал (ДИ). Модель случайных эффектов использовалась в случае p<0,10 или I2>40%.

Результаты

На основе первоначально избранной стратегии поиска общее количество публикации составило 1895. Рассмотрев название и аннотацию статей, из дальнейшей оценки были удалены 1816 статей. После изучения полнотекстовых статей оставшихся исследований были исключены 66 статей: 12 — дубликаты статей, 20 — отсутствовала контрольная группа, 10 — описание клинических случаев, 7 — отсутствие информации о конечных точках, 17 — обзоры и мнения экспертов. В итоге в метаанализ включены 13 исследований, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев исключения (рис. 1). Три из них являлись РКИ, оставшиеся 10 — крупными неРКИ. Клиническая характеристика исследований, включенных в метаанализ, представлена в табл. На рис. 2 представлена оценка систематической ошибки исследований с использованием инструментов RoB2 и ROBINS-I.

Только одно из 13 исследований имело общий высокий риск систематической ошибки, 4 исследования (31%) были определены как имеющие низкий общий риск, а остальные 8 (62%) — как имеющие некоторые опасения или умеренный риск относительно общего риска систематической ошибки. Исследование S. H. Chang и соавт. являлось многоцентровым ретроспективным когортным неРКИ, в которое включали пациенты в возрасте ≥65 лет в период с 2001 по 2017 гг. Таким образом, возраст в данном исследовании может выступать в качестве конфаундера, а длительный период включения не позволяет исключить влияние медикаментозной терапии вследствие изменяющихся клинических рекомендации по лечению пациентов. Кроме того, согласно протоколу исследования, имеется возможность недооценки конечных точек [1]. В работах C. I. Coleman и соавт. [2] и Y. C. Lin и соавт. [14] для выравнивания групп в многоцентровых ретроспективных когортных неРКИ использован метод псевдорандомизации, в тоже время согласно протоколу исследований отсутствовала информация об уровне креатинина и СКФ, а диагноз ХБП устанавливали по кодам международной классификации болезней. P. T. Matusik и соавт. провели одноцентровое ретроспективное когортное неРКИ с небольшим количеством исследуемых пациентов [3]. В ретроспективных когортных неРКИ C. C. Hsu и соавт. [15], L. C. See и соавт. [16] и M. R. Weir и соавт. [17] был длительный период включения пациентов, составлявший около 10 лет, в исследованиях для выравнивания групп использовали метод псевдорандомизации, но, согласно протоколам исследования, имелась возможность недооценки конечных точек. В опубликованном многоцентровом ретроспективном когортном неРКИ A. Makani и соавт. не представлена частота назначения того или иного ПОАК внутри группы пациентов с СКФ ≤30 мл/мин [18]. Исследование J. B. Wetmore и соавт. [19] также является ретроспективным когортным неРКИ и, как и другие обсервационные исследования, не может полностью контролировать гетерогенность характеристик пациентов. В многоцентровых РКИ A. S. De Vriese и соавт. [20] и RENAL-AF (S. D. Pokomey и соавт.) [21] протокол исследования позволял исследователям быть осведомленными о группе вмешательства, а RENAL-AF было остановлено досрочно из-за проблем с набором участников, не достигнув необходимого расчетного количества пациентов, определенного протоколом. В работе J. W. Stanifer и соавт. представлен субанализ РКИ ARISTOTLE для пациентов с клиренсом креатинина 25-30 мл/мин, риски систематической ошибки отсутствовали [22].

В систематический обзор и метаанализ всего включено 60109 пациентов из 13 клинических исследований. 9991 пациентов получали ПОАК, 50118 — варфарин.

Результаты метаанализа продемонстрировали, что у пациентов, получавших лечение ПОАК, ишемический инсульт/системная эмболия развивались реже на 26% в сравнении с варфарином (ОР=0,74, 95% ДИ 0,57–0,95, p=0,02), рис. 3А. Относительно безопасности антикоагулянтной терапии в исследуемой популяции пациентов объединенный эффект лечения ПОАК продемонстрировал меньший риск возникновения больших кровотечений (ОР=0,74, 95% ДИ 0,67–0,82, p<0,001), рис. 3B. Имелась тенденция к снижению риска как внутричерепных кровоизлияний (ОР=0,70, 95% ДИ 0,49–1,00, p=0,05), так и массивных желудочно-кишечных кровотечений в сравнении с варфарином (ОР=0,87, 95% ДИ 0,76–1,00, p=0,05), рис. 3С, D. При анализе смерти от всех причин в 4 исследованиях, в которых регистрировалась данная конечная точка, терапия ПОАК ассоциировалась со снижением на 14% (ОР=0,86, 95% ДИ 0,80–0,92, p<0,001), рис. 4.

По результатам статических тестов не было значимой гетерогенности различий по выраженности эффекта терапии между исследованиями для всех конечных точек, кроме ишемического инсульта/системной эмболии, в связи с чем для них была использована модель фиксированного эффекта, а для ишемического инсульта/системной эмболии — модель случайных эффектов. Оценка публикационного смещения выявила некоторое смещение публикации в сторону положительного влияния ПОАК на частоту развития ишемического инсульта/системной эмболии на диаграммах funnel plot. Для остальных конечных точек не выявлено смещения публикации в ту или иную сторону влияния ингибиторов ПОАК.

Обсуждение

ПОАК — альтернатива варфарину для предотвращения инсульта при ФП и в настоящее время являются предпочтительным выбором для пациентов с ФП [11][23], поскольку оптимальные результаты применения варфарина зависят от поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне от 2 до 3, а многочисленные взаимодействия с пищевыми продуктами и другими лекарственными препаратами приводят к узкому терапевтическому окну и непредсказуемой реакции на варфарин [11][23][24]. ПОАК по сравнению с варфарином обладают улучшенным соотношением показателей эффективности и безопасности, предсказуемым антикоагулянтным действием без необходимости регулярного контроля свертываемости крови и меньшим количеством взаимодействий с пищевыми продуктами и лекарственными средствами. Ввиду исключения пациентов с клиренсом креатинина менее 15–30 мл/мин из основных РКИ в исследовательских программах ПОАК остается недостаточно изученным вопрос о применении этой группы препаратов у пациентов с ФП и тяжелой ХБП или находящихся на заместительной почечной терапии [25-27]. Основным антикоагулянтом у таких пациентов в клинической практике остается варфарин в силу того, что он не выводится почками.

ХБП является независимым фактором риска развития инсульта у пациентов с ФП [2]. В свою очередь достаточно высока распространенность ФП, включая бессимптомную, среди пациентов с ХБП 5д [28].

Ранний опыт использования дабигатрана и ривароксабана в популяции пациентов с ФП и ХБП свидетельствует о повышенном риске кровотечений по сравнению с варфарином, обусловленном более высокой дозой препаратов у части пациентов [29]. Частота серьезных кровотечений возрастала с увеличением дозы ПОАК: 69,1 и 25,4 случаев на пациенто-год при лечении дабигатраном в дозе 150 мг и 75 мг 2 раза в день соответственно, 42,6 и 23,9 случаев при лечении ривароксабаном в дозе 20 мг и 15 мг в сутки соответственно. Пациенты, находящиеся на диализе, которым назначалась полная доза дабигатрана или ривароксабана, имели более высокий риск крупного кровотечения в сравнении с пациентами, которым была назначена редуцированная доза: для дагибатрана 150 мг 2 раза в день относительный риск 2,90, 95% ДИ 1,93-4,34, p<0,0001, для ривароксабана 20 мг в сутки относительный риск 1,93, 95% ДИ 1,22-3,04, p=0,04 [29].

Ретроспективное исследование, включавшее пациентов с ФП и ХБП С3b-4 стадий, продемонстрировало, что ривароксабан был более безопасным препаратом в плане геморрагических осложнений в сравнении с варфарином [10]. В исследовании ARISTOTLE было выявлено значительно меньшее количество инсультов и больших кровотечений в группе пациентов с СКФ 25-30 мл/мин при приеме апиксабана, чем при лечении варфарином [22].

Имеющиеся данные по применению антикоагулянтов в группе пациентов с ФП и ХБП 4-5 стадий в значительной степени базируются на данных наблюдательных исследований. Проспективное многоцентровое когортное исследование пациентов с ФП, перенесших инфаркт миокарда, продемонстрировало, что назначение варфарина при выписке из стационара связано со снижением риска смерти, повторной госпитализации из-за инфаркта миокарда, ишемического инсульта и кровотечений во всем диапазоне СКФ, в том числе и среди пациентов с СКФ <25-30 мл/мин [30]. На основании результатов фармакокинетических исследований в США апиксабан получил одобрение FDA для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, в том числе находящихся на гемодиализе [31]. Фармакокинетическое исследование показало, что концентрация препарата при лечении пациентов на гемодиализе апиксабаном в дозировке 5 мг/сут. сопоставима с таковой при приеме апиксабана в стандартной дозировке 10 мг/сут. у пациентов с нормальной функцией почек, что позволило предположить, что 2,5 мг является более подходящей однократной дозой для таких пациентов [31]. Крупное ретроспективное когортное исследование пациентов, получавших медицинскую помощь по программе Medicare, не обнаружило различий в частоте тромбоэмболии, но выявило меньшее количество серьезных кровотечений у пациентов, получавших апиксабан по сравнению с варфарином [32].

В современных рекомендациях ACC (2023) пациентам с ФП, имеющим высокий риск развития инсульта и ХБП С3 стадии, рекомендуется лечение варфарином или, предпочтительно, прямыми ингибиторами тромбина или фактора Ха в дозах, использованных в РКИ, для снижения риска развития инсульта (класс 1, уровень B) [23]. Для пациентов с ФП, имеющих высокий риск развития инсульта и ХБП 4-й стадии, лечение варфарином или указанными в рекомендациях дозами ПОАК является разумным для снижения риска инсульта (класс 2а, уровень B). Пациентам с ФП, имеющим повышенный риск развития инсульта, а также с терминальной стадией ХБП (клиренс креатинина <15 мл/мин) или находящимся на диализе, может быть целесообразным назначение варфарина (МНО 2,0-3,0) или апиксабана в дозе, основанной на данных доказательной медицины, в качестве ПОАК для снижения риска инсульта (класс 2b, уровень B) [23].

В рекомендациях ESC (2020) позиция экспертов, касающаяся назначения антикоагулянтов у пациентов с ФП и ХБП С4-С5 стадий, заключается в том, что применение апиксабана, ривароксабана, эдоксабана у пациентов с ХБП С4 стадии (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) может быть рассмотрено "с осторожностью" в редуцированных дозировках с учетом клиренса данных препаратов, использование дабигатрана не одобрено [11]. У пациентов с ХБП С5 стадии (клиренс креатинина <15 мл/мин) и у пациентов на диализе назначение ПОАК не одобрено [11].

Ограничения исследования

К ораничениям данного исследования следует отнести то, что большинство включенных исследований являлись ретроспективными когортными неРКИ, кроме того, в исследованиях оценивались разные ПОАК в неоднородных дозировках, продолжительность наблюдения пациентов различалась. Также использовано ОР для представления результатов, значения ОР может меняться со временем, а также при наличии возможной систематической ошибки отбора. Смерть от всех причин оценивалась только в 4 исследованиях из 13, включенных в метаанализ.

Заключение

Проведенный метаанализ показывает, что в популяции пациентов с ФП и ХБП С4 и С5 стадий терапия ПОАК ассоциируется с большей эффективностью в снижении риска ишемического инсульта/системной эмболии по сравнению с варфарином. Применительно к безопасности ПОАК в изучаемой популяции пациентов продемонстрировано снижение риска развития больших кровотечений и тенденцию к снижению риска как внутричерепных кровоизлияний, так и массивных желудочно-кишечных кровотечений в сравнении с варфарином.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование: Работа выполнена при поддержке Тюменского государственного медицинского университета.

Funding: The study was performed with the support of the Tyumen State Medical University.