Эволюция методов лечения острого инфаркта миокарда с доказанной эффективностью: есть ли повод для оптимизма за последние годы?

Введение

Острый инфаркт миокарда (ИМ), его ближайшие и отдаленные последствия, продолжают оставаться важнейшей медицинской и социальной проблемой практически во всех странах мира, так как вносит существенный вклад (напрямую или через осложнения этого заболевания) в структуру смертности населения. В течение длительного времени медицина не обладала методами лечения ИМ с доказанной эффективностью. В настоящей статье будут кратко изложены основные этапы создания методов лечения ИМ и особо отмечена значимость самых последних исследований по изучению новых подходов к лечению ИМ и его последствий.

Основные вехи в подходах к лечению острого ИМ

Первые принципиальные подходы к лечению острого ИМ, впервые описанного отечественными врачами В. П. Образцовым и Н. Д. Стражеско в 1910 г. [1], обозначил американский ученый James B. Herrick, считавший, что полное соблюдение покоя в течение нескольких месяцев является основным в лечении этого заболевания [2]. Он же в 1919 г. впервые использовал метод электрокардиографии для диагностики этого заболевания [3]. Соблюдение полного покоя для лечения острого ИМ оставалось основным до конца 50-х гг. ХХ века. В учебнике для студентов, изданном в 1957 г., написанным выдающимся отечественным терапевтом Г. Ф. Лангом и дополненном двумя другими не менее выдающимися терапевтами — М. С. Вовси и А. Л. Мясниковым, отмечалось, что "полный покой и постельный режим должны быть проведены строго и длительно. Даже при легкой форме ИМ постельный режим должен продолжаться не менее 1,5 месяцев, так как это минимальный срок для образования рубца на месте инфаркта. При выраженной тяжелой картине заболевания больной должен лежать 2-3 месяца. Опыт показал, что такое длительное соблюдение покоя понижает смертность от инфаркта миокарда" [4]. Летальность от острого ИМ составляла в те времена от 30 до 50%. Следует отметить, что никаких серьезных исследований, доказавших, что длительное соблюдение покоя после острого ИМ улучшает прогноз жизни, проведено не было.

Первым методом, продемонстрировавшим возможность снижения смертности от ИМ, стало применение бета-адреноблокаторов (БАБ), открытых в 1962 г. J. Black и соавт. В крупном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) BHAT (β-Blocker Heart Attack Trial), начавшимся в 1977 г. и опубликованном в 1982 г., было отчетливо продемонстрировано снижение ближайшей и отдаленной смертности у больных, получавших пропранолол, по сравнении с больными, получавшими плацебо [5]. Именно это и ряд других исследований с БАБ при остром ИМ послужили поводом присудить в 1988 г. J. Black и его соавторам Нобелевскую премию. В заключении Нобелевского комитета отмечалось, что создание БАБ является величайшим прорывом в лечении сердечных заболеваний со времени открытия дигиталиса 200 лет назад.

Начиная с 1959 г. стали проводится РКИ по оценке эффективности тромболитической терапии в лечении острого ИМ. Они давали, однако, достаточно противоречивые результаты, в первую очередь из-за небольшого количества включенных в них больных, а также из-за методических погрешностей. Лишь проведенные в середине 80-х гг. ХХ века два крупных РКИ — GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico, включено 11806 больных) и ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival, включено 17187 больных) отчетливо показали влияние стрептокиназы на показатели смертности [6][7]. После этого тромболитическая терапия стала стандартом лечения острого ИМ, хотя частота её выполнения в реальной практике всегда оставалась недостаточно высокой. Новые тромболитические препараты, в частности, тканевой активатор плазминогена, оказались существенно эффективнее стрептокиназы [8].

В том же исследовании ISIS-2 было доказано, что добавление ацетилсалициловой кислоты (АСК) также существенно снижает показатели смертности [7]. Наибольший эффект достигался при комбинированном применении стрептокиназы и АСК. Этот препарат также стал стандартом лечения острого ИМ.

Появившаяся методика чрескожной баллонной ангиопластики, дополняемая установкой стента, в острой стадии ИМ стала реальной конкуренцией тромболизису. В начале 90-х гг. ХХ века был проведен ряд РКИ по сравнению эффективности тромболизиса и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) в острой стадии ИМ [9]. Не все результаты сравнения были однозначными, однако наиболее крупное исследование (395 больных) показало, что различие в частоте комбинированной конечной точки (смерть или рецидив ИМ) было статистически значимым в пользу проведения ЧКВ (ее частота составила 5,1% в группе ЧКВ и 12,0% в группе тромболизиса, р=0,02) [10].

По данным проведенного в 2009 г. метаанализа, суммарный эффект во влиянии на госпитальную летальность был статистически значимо лучше при применении ЧКВ по сравнению с тромболизисом (отношение шансов 0,66 (95% доверительный интервал (ДИ), 0,61-0,82) [9]. Результаты метаанализа по сравнению тромболизиса и ЧКВ, включившего не только РКИ, но и наблюдательные исследования, также продемонстрировали преимущество ЧКВ в острой стадии ИМ. Однако в отдаленном периоде преимущества ЧКВ удалось доказать только в РКИ, но не в наблюдательных исследованиях.

В середине 90-х гг. ХХ века был проведен ряд РКИ, доказавших положительное влияние ряда препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента существенно улучшать отдаленные исходы больных, перенесших ИМ [11-14]. Так, в исследовании GISSI-3 у 18 895 больных острым ИМ было показано, что назначение лизиноприла в первые часы заболевания всем больным острым ИМ статистически значимо улучшало выживаемость больных через 6 месяцев [11]. Отсроченное назначение (через 3-16 дней после начала ИМ) больным с ИМ и клиническими признаками сердечной недостаточности каптоприла, рамиприла, трандолаприла также продемонстрировало статистически значимое снижение отдаленной смертности больных [12-14].

В исследование EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) у больных острым ИМ и выявленными на 3-14-й день признаками сердечной недостаточности к лечению добавляли либо ингибитор минералкортикоидных рецепторов эплеренон (3313 человек), либо плацебо (3319 человек) [15]. Через 16 месяцев у больных, получавших эплеренон, наблюдалось значимое уменьшение вероятности развития первичной комбинированной конечной точкой (ПККТ) — смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

В 2005 г. в исследовании COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial), в которое были включены 45852 больных острым ИМ с подъемом сегмента ST, было показано, что добавление клопидогрела к АСК статистически значимо снижало риск развития комбинированной конечной точки: смерти, повторного инфаркта или инсульта (в течение 28 дней) [16]. Это исследование окончательно утвердило принцип обязательной двойной антиагрегантной терапии после перенесенного ИМ.

В исследовании PROVE-IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) в 2004 г. впервые было доказано, что активная терапия статинами в максимальных дозах (аторвастатин 80 мг) с первых дней острого ИМ существенно снижает вероятность отдаленных осложнений по сравнению с менее интенсивной терапией статинами (правастатин 40 мг) и улучшает прогноз жизни больных [17].

Названные выше методы лечения на сегодняшний день практически исчерпывают принципиальный круг вмешательств, обладающий доказанным действием на ближайший и отдаленный прогноз жизни больного с ИМ. Проводившиеся в более позднее время отдельные РКИ с некоторыми считавшимися перспективными лекарственными препаратами (например, сакубитрилом-валсартаном, исследование PARADISE-MI (Prospective ARNI versus ACE Inhibitor Trial to Determine Superiority in Reducing Heart Failure Events after Myocardial Infarction) [18] положительных результатов не дали.

Клинические рекомендации

Все указанные методы лечения и отдельные лекарственные препараты, доказавшие положительное влияние на исходы ИМ как в острой стадии, так и в отдаленном периоде, нашли отражение в международных и национальных клинических рекомендациях (КР), которые в основе своей сформировались в начале второго десятилетия текущего века и радикально не менялись до настоящего времени. Объяснялось это тем, что, с начала ХХI века не было создано ни одного принципиально нового метода лечения или лекарственного препарата, радикально влиявшего на ближайшие и отдаленные исходы острого ИМ. Последняя версия КР Европейского кардиологического общества по лечению острых коронарных синдромов опубликована в 2023 г. [19], однако все принципиально новые содержащиеся в них положения не были основаны на уровне доказательств А. Последние рекомендации по лечению больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST Американской кардиологической ассоциации были приняты в 2013 г. [20].

Показатели госпитальной летальности от ИМ в настоящее время

Явное снижение госпитальной летальности при остром ИМ обозначилось c начала 70-х гг. ХХ века (до 13-15%), что совпало с началом применения дефибрилляции и БАБ, а также с организацией отделений интенсивной терапии. С начала XXI века наблюдалось дальнейшее постепенное снижение госпитальной летальности при остром ИМ. По данным одного из исследований, скорректированная по возрасту госпитальная летальность при остром ИМ в странах Евросоюза прогрессивно снижалась в период с 2012 по 2020 гг., хотя в разных странах этот процесс был выражен не одинаково [21]. Объяснялось это, по-видимому, в первую очередь активным внедрением КР, в частности, увеличением частоты проведения ЧКВ в острой стадии ИМ.

Однако в настоящее время, по данным целого ряда регистров, госпитальная летальность все еще сохраняется на высоком уровне. Так, по данным крупного популяционного регистра в Японии, опубликованным в 2023 г., больничная летальность в целом при остром ИМ составляет 10%, а при ИМ с подъемом сегмента ST — 12,3% [22].

Более того, при некоторых видах острого ИМ наблюдается даже увеличение больничной летальности. Так, по данным исследования, проводившегося в США, летальность, связанная с кардиогенным шоком, увеличилась с 2009 по 2019 гг. [23]. Аналогично, в обзоре, посвященном лечению кардиогенного шока, отмечается, что, несмотря на применение новых технологий его лечения и новых лекарственных препаратов 30-дневная летальность при этом состоянии практическим не изменилась за последние 20 лет [24].

Показатели отдаленной летальности в настоящее время

Оценка отдаленной летальности больных, перенесших ИМ, всегда представляет значительно большие сложности, чем оценка госпитальной летальности, в силу целого ряда причин, в первую очередь из-за так называемых "потерянных больных" (lost to follow-up). Также прямые сравнения отдаленных исходов после перенесенного ИМ в значительной степени осложнены из-за наличия коморбидных состояний. Кроме того, установление истинных причин смерти в отдаленном периоде также может представлять определенные трудности.

Тем не менее, целый ряд исследований последних лет свидетельствует о том, что отдаленный прогноз жизни у больных, перенесших ИМ, остается достаточно неблагоприятным. Особенно это касается больных, перенесших повторный ИМ. Так, в исследовании, недавно проведенном в США, было показано, что ранний повторный ИМ (развившийся в течение 90 дней после первичного ИМ) является жизнеугрожающим состоянием: 50% таких больных, по данным этого исследования, умирают в течение 5 лет. Основными причинами смерти были проблемы со стентами и быстрое прогрессирование ИБС [25]. В исследовании Y. Plakht и соавт. было показано, что каждый последующий ИМ существенно ухудшает прогноз жизни больного: у больных, перенесших 3 и более ИМ, выживаемость через 3000 дней наблюдения составляла не более 10% [26].

По данным российского регистра РИМИС (Регистр Инфаркта МИокарда Сосудистого центра), через 6 лет после перенесенного ИМ умерли более 25% больных, причем среди тех, кто перенес повторный ИМ, в живых осталось не более 35% больных [27]. Важно, что в остром периоде ИМ более 90% больных в этом исследовании проводили ангиопластику инфаркт-зависимой коронарной артерии, т.е. использовали самый современный метод лечения острого ИМ.

Результаты исследований 2023-2024 гг. по лечению острого ИМ и его последствий

Необходимо отметить, что в последнее два года было проведено несколько крупных РКИ, изучавших принципиально новые подходы к лечению острого ИМ и его исходов, а также пытавшиеся переоценить роль старых препаратов с доказанным действием, в эффективности которых появились определенные сомнения.

Принципиальным исследованием, призванным подтвердить установившуюся несколько лет назад стратегию полной реваскуляризации КА вместо реваскуляризации только инфаркт-зависимой артерии, стало исследование FULL REVASC (The FFR-Guidance for Complete Nonculprit Revascularization), в котором изучали преимущества полной реваскуляризации, основанной на определении фракционного резерва кровотока (ФРК), при остром ИМ с подъемом сегмента ST и многососудистым поражением. Прежние РКИ [28][29] продемонстрировали, что профилактическое стентирование незадействованных в остром ИМ коронарных артерий (КА), основанное на визуальной оценке ангиографических изменений, способно снизить частоту смерти и повторного ИМ. Однако такой подход к лечению острого ИМ, изучавшийся в этих РКИ, хотя и вошел в КР [19], сопряжен с целым рядом проблем, так как визуальная оценка степени стеноза может завысить или занизить функциональную его значимость, привести к избыточному лечению, установке ненужных стентов и соответственно к увеличению риска рестенозов и тромбозов в них [30]. Поэтому считалось, что преимущества полной реваскуляризации КА в острой стадии ИМ оставались неясными.

В опубликованных в 2023 г. результатах исследования FIRE (The Functional Assessment in Elderly MI Patients with Multivessel Disease) было продемонстрировано преимущество полной реваскуляризации КА при остром ИМ на отдаленные исходы заболевания в течение 1 года у пожилых больных [31].

В исследовании FULL REVASC 1542 больных с ИМ с подъемом сегмента ST или ИМ без подъема сегмента ST с очень высоким риском и многососудистым поражением после рандомизации были разделены на 2 группы: 764 проводили полную реваскуляризацию под контролем ФРК, 778 больным проводили только ангиопластику инфаркт-зависимой артерии [30]. Медиана наблюдения составила 4,8 лет (интерквартильный размах, 4,3-5,2). ПККТ была смерть от любой причины, ИМ, незапланированная реваскуляризация. ПККТ была достигнута у 145 больных (19%) в группе полной реваскуляризации и у 159 больных (20,4%) в группе реваскуляризации инфаркт-зависимой КА. HR составил 0,93 (95% ДИ, 0,74-1,17), p=0,53. Таким образом, применение полной реваскуляризации, основанной на оценке ФРК, нисколько не улучшило отдаленные исходы заболевания. Это ставит под сомнение целесообразность индивидуализированного подхода к проведению полной реваскуляризации, хотя и не может опровергнуть необходимость ее проведения в приницпе.

Проводящееся в настоящее время исследование COMPLETE-2 (The Complete versus Culprit-Only Revascularization Strategies to Treat Multivessel Disease after Early PCI for STEMI-2), использующее физиологическую, а не анатомическую оценку поражения не вовлеченной в ИМ КА, возможно, прояснит ситуацию¹.

Принципиально новый подход к лечению острого ИМ использовался в исследовании AEGIS-II (ApoA-I Event Reducing in Ischemic Syndromes II) [32]. Изучался препарат CSL112, являющийся человеческим аполипопротеином A1, полученным из плазмы. Ранее было показано, что препарат способен усиливать вывод холестерина из клетки. Считалось, что активный вывод холестерина из тканей может привести к регрессии или даже разрушению атеросклеротической бляшки. В исследование было включено 18 219 больных острым ИМ, многососудистым поражением и наличием дополнительных факторов риска, которым вводили CSL112 (9112 больных), или аналогично выглядящее плацебо (9107 больных). CSL112 вводили еженедельно в течение 4 недель.

Компонентами ПККТ были ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин в течение 90 дней после рандомизации. В исследовании не удалось продемонстрировать влияния аполипопротеина A1 на вероятность возникновения ПККТ и любого из ее компонентов через 90, 180 и 365 дней после рандомизации. Введение препарата не оказывало статистически значимого влияния на уровень липидов крови. Результаты этого исследования ставят под сомнение эффективность активно пропагандировавшегося принципа активного выведения холестерина из тканей с помощью аполипропротеина А1, являющегося основным компонентом липопротеинов высокой плотности.

Большие надежды возлагались на применение ингибиторов глюкозо-натриевого ко-транспортера (SGLT2-ингибиторов) у больных, перенесших ИМ, особенно в плане профилактики хронической сердечной недостаточности. Были установлены возможные благоприятные механизмы действия этих препаратов, внушавшие большой оптимизм [33]. Реальность в виде РКИ, как это уже нередко случалось, полностью опровергла эти ожидания. В исследование DAPA-MI (Dapagliflozin in Myocardial Infarction without Diabetes or Heart Failure), которое проводилось на базе 2 регистров (Sweedheart и Minap) с помощью двойного слепого рандомизированного метода и с использованием прагматического дизайна, включали больных острым ИМ с развившимися нарушениями функции левого желудочка, не имевших в анамнезе сахарного диабета или хронической сердечной недостаточности. Всего было включено 4017 больных, 2019 из которых получали дапаглифлозин, 1998 — плацебо. Длительность наблюдения составила около 1 года. Результаты исследование оценивали по методу "отношения победителей" (win ratio). Конечными точками по их иерархической значимости были смерть, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью, нефатальнгый ИМ, развитие фибрилляции/трепетания предсердий, появление сахарного диабета 2 типа [34]. Наступление смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности было зарегистрировано у 50 больных (2,5%), принимавших дапаглифлозин и у 52 больных (2,6%), принимавших плацебо (HR, 0,95 (95% ДИ, 0,64-1,40), что не позволило сделать утверждение о благоприятном влиянии дапаглифлозина на исходы острого ИМ. При вторичном анализе было отмечено, что препарат вызывал благоприятные метаболические изменения.

Чуть позже были опубликованы результаты аналогичного исследования с эмпаглифлозином EMPACT-MI (EMPAgliflozin for the prevention of Chronic heart failure and morTality after an acute Myocardial Infarction) [35]. Это было классическое двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, в которое включались больные, госпитализированные по поводу острого ИМ и имевшие повышенный риск развития сердечной недостаточности. 3260 больным назначали эмпаглифлозин, 3262 — плацебо. ПККТ была госпитализация по поводу сердечной недостаточности или смерть от любых причин.

Медиана наблюдения составила 17,9 месяцев. За это время наступление ПККТ отмечено у 267 больных (8,2%) у больных, получавших эмпаглифлозин и у 298 больных (9,1%), получавших плацебо. Вероятность наступления ПККТ на 100 человека-лет составила для дапаглифлозина 5,9, для плацебо 6,6 (HR, 0,90 (95% ДИ, 0,76-1,06) p=0,21). Таким образом, ни один из представителей класса SGLT2 — ингибиторов не показал значимых преимуществ в улучшении прогноза жизни больных, перенесших ИМ и имеющих высокий риск развития сердечной недостаточности. Тот факт, что в двух названных выше РКИ использовались разные методы статистического анализа, давшие примерно одинаковый результат, позволяет предположить, что полученные результаты не были случайными.

Наконец, нельзя не упомянуть еще об одном исследовании, в котором не изучали эффективность новых методов лечения ИМ, а, напротив, пытались подтвердить эффективность старых, давно доказавших свою эффективность методов лечения. Надо отметить, что многие специалисты по доказательной медицины уже давно выражали сомнения в эффективности методов лечения ИМ и его исходов, доказавших свою значимость в конце ХХ века, в так называемую "дореперфузионную" эру лечения ИМ и призывали провести новые РКИ, доказывающие эффективность этих препаратов в современных условиях [36]. В первую очередь это касалось БАБ, препаратов, как уже отмечалось, первых доказавших свое положительное влияние не смертность больных, перенесших ИМ.

Одним из таких исследований стало РКИ REDUCE-AMI (Randomized Evaluation of Decreased Usage of Beta-Blockers after Acute Myocardial Infarction), целью которого было изучить, как влияют БАБ на отдаленные исходы больных, перенесших острый ИМ, и не имеющих явных признаков сердечной недостаточности [37]. Отметим, что именно такие больные включались в исследование BHAT и ему подобные. Это было открытое РКИ в параллельных группах, оно проводилось в 45 центрах Швеции, Эстонии и Новой Зеландии. Больных острым ИМ с фракцией выброса не менее 50% после проведения коронарографии разделяли на 2 группы. Одной назначали бета-блокаторы — БАБ (метопролол или бисопролол), другой бета-блокаторы не назначали.

ПККТ была смерть или развитие повторного ИМ. С сентября 2017 по май 2023 гг. было включено 5020 больных. Медиана наблюдения составила 3,5 лет (интерквартильный размах от 2,2 до 4,7). За время наблюдения ПККТ возникла у 199 из 2508 больных (7,9%), получавших БАБ и у 208 из 2512 больных (8,3%), не получавших ББ (HR, 0,96 (95% ДИ, 0,79-1,16) р=0,64).

Таким образом, среди больных острым ИМ, которым проводилась КАГ и у которых не была снижена фракция выброса, длительное применение БАБ не привело к снижению риска смерти от всех причин или повторного ИМ по сравнению с больными, не получавшими ББ. В настоящее время проводятся еще 5 РКИ, изучающих влияние БАБ на прогноз жизни больных, перенесших острый ИМ. В редакционном комментарии, опубликованном в этом же номере журнала The New England Journal of Medicine, профессор Gabriel Steg написал, что "пока мы ожидаем результатов ряда выполняющихся исследований, пересматривающих роль БАБ в современной терапии, было бы уместно рассматривать роль рутинного назначения БАБ после ИМ как "травмированный резерв" (injured reserve) [38].

Дальнейшие перспективы

В настоящее время активно разрабатывается целый ряд инновационных подходов к лечению острого ИМ и улучшению его исходов. Один из них — попытка применять мезенхимальные стромальные клетки для улучшения функции сердца при ИМ [39]. Ведется поиск генов, которые могут служить биомаркерами ИМ, соответственно воздействие на них может повлиять на результаты лечения [40]. Очевидно, что только РКИ смогут доказать, насколько эффективными и безопасными окажутся эти методы.

Заключение

Несмотря на огромные достижения доказательной медицины, в первую очередь второй половины ХХ века, в лечении острого ИМ и его исходов, ближайшая и отдаленная смертность от этого заболевания остается достаточно высокой. Это свидетельствует о сохранении высокого остаточного риска смерти после перенесенного ИМ. Исследования последних лет не внесли ничего принципиально нового в стратегию лечения больных острым ИМ или ранее перенесших ИМ. Практическая медицина остро нуждается в разработке принципиально новых подходов к лечению этого заболевания. Остается с нетерпением ожидать результатов РКИ, в которых будет реально доказана их ценность.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование: Работа выполнена при поддержке Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины Минздрава России.

Funding: The study was performed with the support of National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine of the Ministry of Healthсare of the Russian Federation.