Российский регистр экстремальной гипертриглицеридемии (РЭГГИ): призыв к действию

Введение

Возрождение интереса к триглицеридам, как причинному фактору атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) и, следовательно, точке воздействия лекарственных препаратов, обусловлено появлением данных генетических, эпидемиологических и исследований с менделевской рандомизацией [1-3]. Гипертриглицеридемия (ГТГ) ассоциирована с увеличением риска развития АССЗ и смертности от всех причин [1-3]. В обсервационном исследовании Copenhagen General Population Study and the Copenhagen City Heart Study показано, что уровень триглицеридов более 5 ммоль/л ассоциирован с повышением риска развития аортального стеноза в 1,5 раза, ишемического инсульта в 3 раза и инфаркта миокарда в 5 раз [4-6]. В метаанализе, включившем более 370000 пациентов, у принимающих статины пациентов для контроля уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) дополнительное снижение уровня триглицеридов было связано с уменьшением риска развития АССЗ [7]. Снижение концентрации триглицеридов на 1 ммоль/л ассоциировано с уменьшением риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 16% после поправки на уровень ХС ЛНП [7]. Пациенты с ГТГ подвержены не только повышенному риску развития АССЗ, но и риску развития панкреатита [2][8-10]. ГТГ является третьей наиболее распространенной причиной острого панкреатита, после алкоголь-индуцированного острого воспалительного повреждения поджелудочной железы и его развития вследствие желчнокаменной болезни [10]. Острый панкреатит может возникать при любом повышении концентрации триглицеридов в крови и риск увеличивается тем сильнее, чем выше их уровень [11]. У пациентов с триглицерид-ассоциированным острым панкреатитом частота развития панкреонекроза, инфицированного некроза, органной недостаточности, в том числе и стойкой, выше, по сравнению с пациентами без ГТГ [12][13]. Риск рецидива острого панкреатита также коррелирует с уровнем триглицеридов и увеличивается тем сильнее, чем выше их концентрация [14][15].

Согласно обновленному консенсусу Европейского общества атеросклероза (European Atherosclerosis Society) концентрация триглицеридов менее 1,2 ммоль/л соответствует оптимальному уровню, а при их повышении более 10 ммоль/л следует говорить об экстремальной ГТГ [2]. По данным эпидемиологического исследования в Дании (Copenhagen General Population Study) распространенность экстремальной ГТГ (более 10 ммоль/л) составляет 0-1% [3][11]. По данным эпидемиологических исследований в Российской Федерации, распространенность экстремальной ГТГ варьирует в пределах 0,1-0,2% (от 146 до 292 тысяч россиян) [16][17].

Раннее выявление пациентов с ГТГ, инициация лечения, повышение приверженности терапии и модификации образа жизни являются ключевыми факторами для предотвращения и/или минимизации осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, поражения поджелудочной железы и улучшения качества жизни.

Клинико-лабораторные проявления гипертриглицеридемии

ГТГ обусловлена повышением апоВ-48-содержащих хиломикронов и апоВ-100-содержащих липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) в крови [3][18]. Оба типа триглицерид-богатых частиц подвергаются ремоделированию во время внутрисосудистого липолиза, что приводит к образованию ремнантов хиломикронов и ремнантов ЛОНП, липопротеидов промежуточной плотности, ЛНП [18]. При рассмотрении этих метаболических паттернов становится очевидным, что ГТГ не является однородным нарушением липидного обмена (в отличие от гиперхолестеринемии, которая возникает из-за повышения уровня ЛНП), а скорее сопровождается спектром метаболических изменений, фенотипическая картина же зависит от активности ряда ключевых регуляторных факторов. Легкая или умеренная ГТГ в первую очередь обусловлена накоплением ЛОНП и их ремнантов, в то время как тяжелая (экстремальная) ГТГ указывает на наличие хиломикронов в дополнение к избытку ЛОНП и их ремнантов [19]. Семейная гиперхиломикронемия — единственная истинно моногенная форма ГТГ с распространенностью 1 случай на 100000–1000000 человек, обусловленной, в основном, нарушением внутрисосудистого липолиза триглицерид-богатых частиц. За внутрисосудистый липолиз отвечает фермент липопротеинлипаза, кодируемая геном LPL, патогенные варианты в котором отвечают за большую часть всех наследственных случаев хиломикронемии. Кроме того, есть еще как минимум 4 кофактора липопротеинлипазы, кодируемые генами APOC2, LMF1, GPHIHBP1 и APOA5 [20][21]. Семейная гиперхиломикронемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, соответственно только гомозиготные или компаунд-гетерозиготные патогенные варианты в перечисленных генах приводят к этому заболеванию. Сама нозология ассоциирована с ухудшением клиренса хиломикронов, что проявляется тяжелой (экстремальной) ГТГ, эруптивным ксантоматозом, липемией сетчатки, гепатоспленомегалией, очаговыми неврологическими симптомами и рецидивирующим течением панкреатита у 60-80% пациентов [22]. Хиломикроны не вносят прямого вклада в развитие атеросклероза, однако сопутствующие факторы риска АССЗ и избыток ремнантов ЛОНП могут способствовать развитию атеросклероза у пациентов с синдромом семейной хиломикронемии в более позднем возрасте [2].

В клинической практике часто можно встретить так называемую доминантную форму наследственной ГТГ. Это полигенная или многофакторная ГТГ, с частотой встречаемости 1:1000 человек [20]. Зачастую у пациентов с этой формой заболевания встречаются патогенные варианты в одном из генов, встречающихся при семейной гиперхиломикронемии, но в гетерозиготном состоянии. Сами по себе гетерозиготные варианты в этих генах не приводят к заболеванию, но увеличивает риск его развития при наличии дополнительных факторов риска, которыми могут служить метаболические расстройства, избыточное потребление алкоголя, гормональная терапия, ожирение или наличие других генетических вариантов, увеличивающих клиренс триглицерид-богатых частиц в крови [20][23]. Кроме того, полигенная ГТГ может развиваться из-за наличия многочисленных полиморфизмов в генах, предрасполагающих к развитию ГТГ: чаще встречаются варианты в основных генах (LPL, APOC2, LMF1, GPHIHBP1 и APOA5), варианты в других генах оказывают меньшее влияние (APOA1-C3-A4, APOE, GALNT2, TRIB1, MLXIPL, GCKR, FADS1-2-3, NCAN, APOB, PLTP, ANGPTL3) [20][24]. Информация о полигенной ГТГ получена в результате глубокого поиска полногеномных ассоциаций (GWAS), однако достоверность и воспроизводимость у современных методов расчета риска при полигенной ГТГ остается на достаточно низком уровне. Клинические признаки полигенной ГТГ сходны с таковыми при семейной гиперхиломикронемии, но с тенденцией к более мягкому течению. Так, например, панкреатит встречается у таких пациентов с частотой 10–20% от общего числа больных [25]. В отличие от семейной гиперхиломикронемии, липолиз частично сохраняется у пациентов с полигенной ГТГ, что позволяет триглицерид-богатым частицам метаболизироваться в ремнанты хиломикронов, ЛОНП, липопротеиды промежуточной плотности и ЛНП [2]. Ремнанты достаточно малы и могут проникать в артериальную стенку и провоцировать развитие атеросклероза [2].

Терапия ГТГ на сегодняшний день заключается в строгом соблюдении диетических рекомендаций и по показаниям применении статинов, фибратов и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот [9][26]. В настоящее время в рандомизированных клинических исследованиях изучаются эффективно воздействующие на уровень триглицеридов таргетные препараты, такие как антисмысловые олигонуклеотиды к APOC3 воланесорсен [27] и олесарсен [28], малая интерферирующая РНК к APOC3 плозасиран [28], специфически ингибирующее ген ANGPTL3 моноклональное антитело эвинакумаб [29]. Однако, необходимы данные о долгосрочной эффективности, безопасности и рентабельности этих селективных методов лечения. Недостаточный контроль ГТГ, обусловленный низкой выявляемостью, низкой осведомленностью врачей и пациентов о тяжести течения заболевания, более сложным спектром причинных генетических факторов и разнообразием вторичных, усугубляющих течение заболевания причин, подчеркивает необходимость внедрения более эффективной модели медицинской помощи с экспертной оценкой риска развития осложнений течения заболевания и разработкой плана лечения больных.

Международный опыт ведения регистров гиперлипидемии

Регистры являются одной из наиболее оптимальных моделей при изучении приверженности лечению на разных этапах наблюдения. Они содержат ценную информацию о распространенности и географическом распределении заболевания с течением времени и позволяют проводить длительное наблюдение за достаточным количеством пациентов [30][31]. Регистры могут включать информацию о клинических, лабораторно-инструментальных, молекулярных данных пациентов с определенным заболеванием, и дают возможность проводить анализ этой информации с последующей разработкой и интеграцией в клиническую практику улучшенной модели диагностики и лечения. Регистры пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС) являются классическими успешными примерами наблюдательных программ за пациентами с генетическими нарушениями липидного обмена [32]. Европейским обществом атеросклероза в 2015 г. создана всемирная инициатива Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC; сlinicalTrials.gov: NCT04272697 ¹), которая собирает данные о СГХС из локальных регистров более чем 70 стран, в том числе из Российской Федерации [32]. Такая широко распространенная и успешная работа регистров СГХС по всему миру способствует увеличению осведомленности о заболевании, поддерживает разработку программ и инициатив в области диагностики и лечения СГХС, объединяет усилия фармакологических компаний, медицинских организаций, пациентов и направляет планирование национальных систем здравоохранения. С точки зрения авторов, в эру внедрения генетического тестирования, рандомизированных клинических исследований генной терапии, накопления опыта наблюдения пациентов с гиперлипидемиями в аспекте СГХС, создание регистра ГТГ, в частности тяжелых (экстремальных) форм, является обоснованным и перспективным. Нам удалось выявить 2 локальных регистра пациентов с ГТГ в Испании [33] и Австралии [34], регистр ГТГ National Lipid Association ² и глобальный регистр пациентов с дефицитом LPL GENIALL [35]. Также недавно было опубликовано консенсусное заявление специалистов в лечении острого панкреатита из США и Европы в отношении инициативы создания международного регистра пациентов с ГТГ [36]. Углубление знаний о природе ГТГ, территориальных особенностях распространения и фенотипического проявления заболевания, качественный и унифицированный сбор информации о пациентах и последующее усовершенствование подходов к диагностике и мониторингу позволит улучшить контроль уровня триглицеридов и улучшить качество жизни пациентов.

Опыт России в ведение регистров гиперлипидемии

В 2017 г. Российским Национальным Обществом по изучению Атеросклероза (НОА) инициирована работа российского регистра пациентов с СГХС РЕНЕССАНС (сlinicalTrials.gov: NCT02208869 ³), который включен в Familial Hypercholesterolemia Studies Collaboration (сlinicalTrials.gov: NCT04272697 ⁴) и Homozygous Familial Hypercholesterolaemia International Clinical Collaboration (HICC) registry (сlinicalTrials.gov: NCT04815005 ⁵). Ежегодные отчеты по работе российского регистра пациентов с СГХС показали не только прогрессивно увеличивающееся количество пациентов в программе, но и возрастающее количество липидных центров в России [37-40]. В настоящее время на территории РФ инициирована работа 40 липидных центров в различных регионах. Опыт ведения российского регистра пациентов с СГХС позволил создать скоординированную работу между сетью липидных центров России и медико-генетическим лабораториями. Благодаря применению врачами регистра персонализированного подхода к лечению пациентов с СГХС увеличен охват получающих гиполипидемическую терапию больных, в том числе таргетными препаратами [37-40]. Стоит отметить, что с момента создания регистра СГХС в 2017 году, благодаря увеличению осведомленности врачей и возможности направить пациентов в липидные центры и медико-генетические консультации, удалось выявить 15 новых пациентов с редкой и крайне тяжелой формой гомозиготной СГХС. А, в свою очередь, необходимость в более агрессивном лечение пациентов с гомозиготной СГХС привела к созданию в России центров афереза липопротеидов, в том числе для детей.

Несмотря на отсутствие в России единой базы данных учета больных с ГТГ, в настоящее время, благодаря скоординированной работе российских липидных центров и медико-генетических консультаций, уже имеется информация о более чем 100 пациентах с экстремальной ГТГ и большей части из них проведено генетическое тестирование.

Российский регистр экстремальной гипертриглицеридемии

Наименование: российский Регистр Экстремальной ГипертриГлИцеридемии (РЭГГИ) [Russian Extreme hypertriGlyceridemia reGIsty (REGGI)]. РЭГГИ проводится под эгидой Национального Общества по изучению Атеросклероза (НОА) в различных регионах РФ.

Этический комитет: исследование рассмотрено и одобрено независимым этическим комитетом клинических исследований (протокол №294 заседания комитета от 30.10.2023 г.).

Цель: создании российского Регистра Экстремальной ГипертриГлИцеридемии (РЭГГИ) для регистрации и наблюдения за пациентами с уровнем триглицеридов ≥10 ммоль/л, анализа клинико-демографических особенностей данной группы больных, существующих подходов к диагностике, адекватности проводимой терапии и ее эффективности.

Задачи регистра РЭГГИ:

• Определение клинико-демографических характеристик пациентов с экстремальной ГТГ, изучение подходов к их диагностике, немедикаментозному и медикаментозному лечению;
• Оценка возможных причин рефрактерности к проводимой липидснижающей терапии ГТГ;
• Дополнение и конкретизация стандартов ведения пациентов с экстремальной ГТГ на основе данных регистра;
• Анализ эффективности внедрения новых диагностических и лечебных методов коррекции нарушений липидного обмена;
• Оценка потребности в лекарственных препаратах, специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи у изучаемой группы пациентов.

Дизайн: проспективное популяционное многоцентровое исследование.

Проект реализации программы представлен на рис. 1.

Российский регистр пациентов с экстремальной гипертриглицеридемией будет включать больных с повышением уровня триглицеридов ≥10 ммоль/л в трех повторных измерениях. Пациенты с декомпенсированными гипотиреозом и сахарным диабетом, злоупотребляющие алкоголем, беременные не будут подлежать включению в исследование. Больным, соответствующим критериям включения, будет предложено подписать информированное согласие на участие в программе, лица моложе 18 лет будут включены в регистр по согласию родителя или законного опекуна. Длительность наблюдения пациента в регистре не ограничена. Нет ограничений по возрасту для включаемых в регистр.

На рис. 2 представлены этапы обследования на исходном визите в центрах — участниках программы.

На исходном визите после подписания информированного согласия пациенты будут опрошены и осмотрены врачами — участниками регистра. Физикальный осмотр будет включать оценку индекса массы тела, рост, вес, наличие фенотипических признаков гиперлипидемии (ксантомы). Сбор анамнеза будет включать информацию о наличии факторов риска атеросклероза и имеющихся ССЗ, сопутствующей патологии, данных инструментальных методов обследования, соблюдении диеты и приеме ГЛТ. Лица, включенные в исследование, будут проходить исходное и контрольное обследование в медицинских центрах-участниках программы. В каждом центре будет выполняться определение параметров липидного профиля: общий холестерин (ОХС), триглицериды, холестерина липопротеидов высокой плотности, ХС ЛОНП, прямое измерение ХС ЛНП в сыворотке крови. По возможности будет измерен уровень липопротеида(а), проведен электрофорез липидов и генетический анализ гиперлипидемии.

На мониторинговых визитах запланирован сбор информации о наличии сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное шунтирование, эндоваскулярная или хирургическая реваскуляризация сонных артерий или нижних конечностей, замена аортального клапана, сердечно-сосудистая смерть, смерть от других причин), рецидивах панкреатита, результатах лабораторно-инструментального обследования, изменении терапии с последующей оценкой ее эффективности. Напоминание о проведении мониторингового визита будут отправляться всем пациентам по электронной почте или при телефонном контакте. При обработке результатов будут использованы стандартные статистические методы интерпретации данных.

Для включения пациентов в исследование будут задействованы липидные центры из разных регионов Российской Федерации. Курирующие сотрудники из ФГБУ "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России и ФГБНУ "МГНЦ" будут следить за эффективностью и достоверностью проводимой работы. Ежегодно будут проводиться телеконференции между центрами-участниками регистра. По мере формирования новых липидных центров на территории Российской Федерации к регистру будут подключаться врачи-участники для увеличения количества пациентов в программе.

График исследования:

2023 год — формирование протокола исследования.

2024 год — формирование базы электронных данных в системе регистра.

2025 и последующие годы — предварительная статистическая обработка полученного материала, проведение мониторинговых визитов.

Оценка качества работы: внедрение подходов к скринингу, диагностике и лечению больных экстремальной ГТГ в России; формирование проекта для государственной программы, направленной на повышение выявляемости заболевания, оптимизации лечения в том числе с использованием новых классов липид-снижающих агентов и афереза липопротеидов.

Заключение

Создание российского регистра пациентов с экстремальной ГТГ позволит унифицировать данные локальных липидных центров, сформировать единый алгоритм учета и анализа информации, идентифицировать большее количество пациентов, оптимизировать скрининг, диагностику и лечение этой тяжелой патологии в нашей стране.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.