Раннее внутривенное введение бета-адреноблокаторов у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: результаты российского регистра РЕГИОН-ИМ

Введение

Традиционно бета-адреноблокаторы (БАБ) используются у всех больных с инфарктом миокарда (ИМ) при отсутствии противопоказаний, начиная с первых суток заболевания. Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) — индикатор высокого симпатического тонуса, который является триггером дополнительного повреждения кардиомиоцитов в острейшей фазе ИМ [1]. Первые сутки ИМ — крайне уязвимый период в отношении риска развития желудочковых аритмий и микроциркуляторных нарушений вследствие ишемии и реперфузии [1]. Внутривенные (в/в) БАБ могут оказать существенный кардиопротективный эффект [2]. В то же время, в первые часы ИМ высок риск развития состояний, при которых применение БАБ противопоказано и может усугубить осложнения. Это — острая сердечная недостаточность (ОСН), кардиогенный шок (КШ), дисфункция синусового узла, нарушения атриовентрикулярной (АВ)-проводимости. Гемодинамически стабильным пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) рекомендуется назначать БАБ в первые сутки заболевания. В текущих Российских рекомендациях по ведению пациентов с ИМпST говорится о том, что первая доза препарата может быть введена в/в [1]. Убедительные данные об улучшении прогноза пациентов с ИМпST на фоне терапии БАБ получены в дореперфузионную эру [1]. Польза рутинного применения пероральных БАБ у больных, подвергшихся первичному чрескожному коронарному вмешательству (пЧКВ) на основании рандомизированных клинических исследований (РКИ) и системных мета-анализов не показана [1]. В тоже время, по данным некоторых РКИ, в/в введение БАБ в ранние сроки ИМпST до проведения пЧКВ снижает частоту фибрилляции желудочков (ФЖ) и желудочковой тахикардии, а также способствует уменьшению реперфузионного повреждения и размеров ИМ [2][3]. Согласно последним клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов (ЕОК), в/в БАБ (предпочтительно метопролол) на раннем этапе (до пЧКВ) показан всем пациентам с ИМпST без симптомов ОСН, уровнем артериального давления (АД) >120/80 мм рт.ст. и отсутствием противопоказаний к применению БАБ (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности А) [2].

В реальной клинической практике частота использования одних и тех же методов лечения, а также их эффективность, количество взаимосвязанных с терапией осложнений могут существенно различаться в разных странах, регионах одной страны и разных стационарах. Частично это обусловлено географическими особенностями, влияющими на временной интервал, в течение которого пациент может быть доставлен в специализированное лечебное учреждение; квалификацией медицинского персонала, оказывающей неотложную помощь. Для изучения современной реальной ситуации в отношении особенностей диагностики и лечения пациентов с ИМ в российских стационарах в 2020 г. создан Российский реЕГИстр Острого иНфаркта миокарда (РЕГИОН-ИМ) [4].

Цель исследования — изучить особенности назначения терапии БАБ в ранние сроки ИМпST в реальной клинической практике в РФ по данным регистра РЕГИОН-ИМ, проанализировать частоту и варианты использования в/в форм.

Материал и методы

Регистр РЕГИОН-ИМ — проспективное многоцентровое наблюдательное исследование. Включение пациентов осуществлялось с 01.11.2020 по 30.06.2023. В РЕГИОН-ИМ было включено 10884 пациента с ОИМ, из них — 3252 больных с ОИМ без подъема сегмента ST и 7631 — с ИМпST. В регистре РЕГИОН-ИМ принимали участие 57 лечебных учреждений, входящих в "инфарктную сеть", в Центральном, Северо-Западном, Приволжском, Уральском, Сибирском, Дальневосточном округах, из них 35 региональных сосудистых центров и 22 стационара с первичными сосудистыми отделениями [5]. В исследование включались все пациенты, госпитализированные в стационар с диагнозом ОИМ, установленным на основании критериев четвертого универсального определения ИМ ЕОК [6].

Дизайн проведения многоцентрового проспективного наблюдательного исследования — Российского рЕГИстра Острого иНфаркта миокарда (РЕГИОН-ИМ) был подробно описан в наших предыдущих статьях [4][5][7]. Протокол и информированное согласие одобрены Этическим комитетом "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова". Данный проект был разработан и проводится в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, трехсторонним соглашением Международной конференции по гармонизации и Российским ГОСТом по надлежащей клинической практике.

В настоящее исследование включено 7597 пациентов с ИМпST, в регистрационные карты которых была внесена информация о назначении или отказе от терапии в/в БАБ в первые сутки госпитализации. Около 80% включенных больных (n=5978) поступили в стационар в первые 48 ч заболевания и получили реперфузионную терапию с помощью пЧКВ, тромболитической терапии (ТЛТ) или фармакоинвазивной стратегии.

Статистический анализ полученных данных выполнен с помощью программ IBM SPSS Stastistics ver.24, R и MedCalc 22.021. Для количественных параметров определяли медиану (Ме) и интерквартильный размах (IQR). При сравнении двух независимых выборок по количественным параметрам использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. При сравнении частоты встречаемости признака или события применяли критерий хи-квадрат. В случаях с частотой наблюдения не более 5 использовали метод с расчетом точного критерия Фишера. Статистически значимую разницу между двумя группами определяли при значениях р<0,05.

Результаты

Лечение в/в БАБ в первые сутки госпитализации проводилось только у 1,2% пациентов (n=91) из 7597 пациентов, включенных в анализ, и у 1,3% (n=78) — из группы больных, получивших реперфузионную терапию. Клинические характеристики пациентов представлены в табл. 1. Группы больных не различались по полу, возрасту и большинству клинических характеристик, включая среднее значение фракции выброса (ФВ), частоту встречаемости артериальной гипотонии или бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких. Среднее значение ЧСС и АД при поступлении были статистически значимо выше у пациентов, получивших в/в БАБ (табл. 1).

В большинстве случаев отказ лечащих врачей от назначения в/в БАБ не был обусловлен наличием противопоказаний к введению препарата. На рис. 1 представлена частота (в %) относительных и абсолютных противопоказаний к в/в БАБ в исследуемых группах. Наиболее часто встречаемые противопоказания — ОСН, включая Killp II, и систолическое АД менее 120 мм рт.ст. наблюдались менее чем у 20% всех больных с ИМпST и у 13% и 12% пациентов, получивших в/в БАБ. Информация о точном времени введения в/в БАБ отсутствует. В/в БАБ был использован у 4 пациентов с Killp IV, 1 — с КШ и 1 — с АВ-блокадой II-III ст. Лечащие врачи объясняют это тем, что препарат использовался после стабилизации состояния. Во всех случаях в/в введения БАБ использовался метопролол в средней суммарной дозе 4,43 мг. Большинство пациентов (n=57, 70%,) получили 5 мг, максимально используемая доза составила 10 мг, минимальная 1 мг.

В первые сутки госпитализации после в/в БАБ 61,5% больных (n=56) был назначен пероральный прием БАБ, еще 33% (n=30) были переведены на пероральные препараты на следующий день, 4,4% (n=4) получили только в/в БАБ, об 1 пациенте (1,1%) информация отсутствует в связи с переводом в другой стационар. Двое из четырех пациентов, у которых использовался только в/в БАБ, умерли в первые сутки госпитализации. Одному из них проводилось пЧКВ, у второго при проведении коронароангиографии было выявлено многососудистое поражение, реваскуляризация не проводилась. Среди больных, переведенных на пероральный прием, бисопролол получали 82% пациентов (n=75), средняя суточная доза составила 4,37 мг; метопролол — 11% (n=10) в средней суточной дозе 41,5 мг; карведилол — 1,1% (n=1), в дозе 25 мг в сутки.

Среди пациентов, не получивших в/в БАБ, 74% больных (n=5572) в первые сутки госпитализации начали принимать БАБ перорально, 25% (n=1907) — во вторые сутки. Большинству назначался бисопролол и метопролол (табл. 2). Среди всех включенных в исследования больных пероральный БАБ был назначен в первые сутки пребывания в стационаре 74% пациентов (n=5628), 73% больных (n=5542) получили препарат без предварительного в/в введения. Пероральная форма БАБ использовалась для начала терапии в 61 раз чаще, чем в/в БАБ (p<0,0001).

Госпитальная летальность среди всех больных с ИМпST составила 4,3% (n=328). Из них у 3,3% (n=249) причиной была кардиальная смерть, у 0,7% (n=58) — некардиальная причина, 0,3% (n=21) — причина смерти не указана (рис. 2). В группе пациентов, получивших в/в БАБ, умерло 2,2% (n=2, из них 1 — кардиальная причина, 1 — не указана), не получивших — 4,3% (n=326, 76% — кардиальная причина). Статистически значимой разницы в госпитальной летальности у пациентов, пролеченных в/в БАБ, и не получивших в/в БАБ не наблюдалось (p=0,6827 на основании точного критерия Фишера).

Обсуждение

По данным регистра РЕГИОН-ИМ, в реальной клинической практике в РФ частота назначения в/в БАБ больным с ИМпST, которым проводится реперфузионная терапия (не менее 60% — пЧКВ), является низкой (1,2%). При этом у большинства включенных в исследования больных не было ОСН и других противопоказаний к в/в БАБ. Это частично может быть обусловлено более строгими показаниями к применению в/в БАБ в текущих Российских рекомендациях по ведению пациентов с ИМпST [1] по сравнению с рекомендациями ЕОК 2023 г. и опасением врачей назначать БАБ в первые часы заболевания, до проведения реваскуляризации и очевидной стабилизации состояния, из-за риска развития осложнений. Пациентам с ИМпST, включенным в регистр РЕГИОН-ИМ, в первые сутки госпитализации значительно чаще назначался пероральный БАБ, без предварительного использования в/в форм (73% пациентов). Такая тактика лечения соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской кардиологической ассоциации 2013 г. [8], согласно которым в первые 24 ч заболевания пациентам с ИМпST, у которых отсутствуют признаки ОСН, высокого риска развития КШ и другие противопоказания к назначению БАБ, рекомендованы пероральные БАБ (класс I, уровень доказанности В); в/в БАБ могут быть использованы у пациентов с артериальной гипертензией или продолжающейся ишемией при отсутствии противопоказаний (класс IIa, уровень доказанности В [8]. Основой этих принципов лечения послужили РКИ, проведенные в тот период.

В дореперфузионную эру в двух РКИ (с использованием атенолола в одном и метопролола в другом) было показано, что в/в введение БАБ в ранние сроки ИМпST с последующим переходом на пероральный прием улучшает выживаемость пациентов в первые 3 мес. после перенесенного ИМ, в основном, за счет снижения смертности в первые сутки заболевания [9-11]. С началом использования ТЛТ было выполнено несколько РКИ для подтверждения положительных эффектов применения в/в БАБ в ранние сроки ИМпST. Преимуществ от раннего использования в/в форм по сравнению с назначением пероральных БАБ в отношении снижения смертности, уменьшения размеров ИМ и увеличения ФВ не было показано [11]. Следует отметить, что во всех этих исследованиях БАБ назначались в первые сутки заболевания, но уже после проведения ТЛТ. В одном из РКИ в группе пациентов, у которых использовалась комбинация в/в и пероральной форм атенолола в ранние сроки ИМ, чаще развивались КШ, ОСН, требовалась имплантация электрокардиостимулятора и наблюдалась более высокая смертность в первые 30 дней госпитализации по сравнению с больными, получившими БАБ только перорально (отношение шансов (ОШ) =1,2 (1,1-1,5), p=0,0001, для скорректированной смертности, с учетом исходной тяжести состояния,) [12]. При этом смертность в первые 30 дней у пациентов, получивших только пероральный или только в/в атенолол, была значительно ниже, чем у больных группы плацебо (ОШ=0,33 (0,31-0,36), p<0,0001 для скорректированной смертности) [12]. Это исследование вызвало сомнения в целесообразности в/в применения БАБ. Было выдвинуто предположение, что прием БАБ лучше начинать перорально, после стабилизации состояния [11]. В последующем РКИ — COMMIT/CCS-2 с участием более 45000 пациентов с ИМ (более 90% с ИМпST) рутинное раннее использование в/в метопролола с последующей пероральной терапией высокими дозами не оказало влияние на частоту комбинированной первичной конечной точки, включающей смерть, повторный ИМ, остановку сердца [8]. В группе с в/в препарата реже наблюдались ФЖ и рецидивы ИМ, но чаще развивался КШ, особенно в первые 48 ч, у пациентов старше 70 лет, с исходным систолическим АД <120 мм рт.ст., ЧСС >110 в минуту и с увеличением времени от начала симптомов до поступления [8]. На основании полученных данных в клинических рекомендациях того периода всем больным с ИМпST при отсутствии противопоказаний было рекомендовано назначение пероральных БАБ в первые 24 ч от начала заболевания. В последнее десятилетие эти рекомендации, ограничивающие широкое применение в/в БАБ, подверглись критике. Анализ популяции, участвующей в РКИ COMMIT/CCS-2, показал, что около 50% пациентов не получили реперфузионной терапии. У большинства больных из тех, кому была выполнена ТЛТ, она проводилась в достаточно поздние сроки. Среднее время от начала симптомов до проведения ТЛТ составило 10,3 ч, никому из пациентов после ТЛТ не было выполнено ЧКВ. Большинство случаев КШ, развившегося у пациентов, получивших метопролол в/в, в основном, наблюдалось у больных с ОСН Killip III при поступлении. У пациентов с Killip I-II при поступлении в/в введение метопролола было ассоциировано со снижением общей смертности [13]. В более поздние РКИ, показавшие пользу и безопасность в/в введения метопролола в острейшую фазу ИМпST у больных, которым проводилось пЧКВ, включались пациенты с Killip I-II и достаточно ранними сроками проведения пЧКВ: в METOCARD-CNIC — в первые 6 ч от начала заболевания [14], в EARLI-BAMI — в первые 12 ч [15]. В этих двух РКИ препарат снижал частоту ФЖ; осложнений после в/в метопролола, увеличения частоты неблагоприятных клинических исходов не наблюдалось. В METOCARD-CNIC было продемонстрировано, что назначение в/в метопролола перед проведением ЧКВ у больных с передним ИМпST уменьшает размер ИМ, наличие и степень микроциркуляторных нарушений, так называемых микрососудистых обструкций по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием препаратами гадолиния, а также увеличивает ФВ в долгосрочной перспективе [16]. Крупное РКИ EARLI-BAMI, аналогичное METOCARD-CNIC, не подтвердило кардиопротективного действия в/в метопролола для снижения размера ИМ [17]. Причиной противоречивых результатов исследований в отношении влияния препарата на размер ИМ может быть более позднее введение метопролола и более поздние сроки реперфузии в EARLI-BAMI по сравнению с METOCARD-CNIC. Результаты экспериментов на животных показали зависимость влияния метопролола на размер ИМ от продолжительности окклюзии коронарной артерии и времени назначения препарата перед реперфузией [16]. Считается, что в/в БАБ нужно назначать как можно раньше, лучше сразу после постановки диагноза ИМпST [2].

В исследовании РЕГИОН-ИМ отсутствует информация о точном времени назначения в/в БАБ и критериях к их использованию, 1,2% (91 человек) — это те пациенты, которые получили препарат в/в в течение первых суток госпитализации. Возможно, именно этим обусловлена одинаковая частота встречаемости ФЖ и желудочковой тахикардии у пациентов, которых лечили в/в БАБ и которым БАБ не назначали. Терапия могла быть назначена уже после развития нарушения ритма сердца, с целью вторичной профилактики. В реальной клинической практике в первые сутки ИМ нередко именно желудочковые нарушения ритма сердца или фибрилляция предсердий являются частыми показаниями, на основании которых в/в вводятся БАБ. Другая часто встречающаяся причина назначения в/в БАБ — синусовая тахикардия, которая может способствовать продолжающейся ишемии. Тахикардия у пациентов с ИМ — независимый предиктор прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений и смертности от кардиальных причин. Снижение ЧСС — один из аспектов положительного влияния БАБ у пациентов с ИМ. Вместе с тем тахикардия может быть обусловлена более тяжелым состоянием пациента, являться первым проявлением развивающейся ОСН. Введение в/в БАБ в таких ситуациях может отрицательно повлиять на клинические исходы. При проведении регистров и наблюдательных изучений в группе пациентов, получивших в/в БАБ, могут оказаться больные исходно с более высокой ЧСС и более тяжелым повреждением миокарда, что может быть одной из причин, приводящих к впечатлению о негативном влиянии в/в БАБ на прогноз больных. По данным шведского регистра SWEDEHEART, в период с 2006 по 2013 гг. частота назначения в/в БАБ пациентам с ИМпST, подвергшихся пЧКВ, составила 17%. В/в введение БАБ было ассоциировано с увеличением смертности в первые 30 дней, более низкой ФВ при выписке и более высоким риском развития КШ в стационаре. Увеличение смертности в течение 30 дней было обусловлено увеличением частоты развития КШ в группе, получившей в/в БАБ [18]. Авторы исследования, анализируя полученные данные в 2017 г., сообщают о том, что рутинное применение в/в БАБ перед пЧКВ может быть использовано только у тщательно отобранных больных, и обращают внимания на ограничения исследования, провоцирующие сомнения в достоверности результатов. На протяжении исследования, в период с 2006 по 2013 гг. частота использования в/в БАБ неуклонно снижалась, а другие методы лечения совершенствовались, увеличилась частота использования тикагрелора, радиального доступа для ЧКВ и др. Это могло повлиять на результаты работы [18]. В регистре SWEDEHEART также, как и в представленном исследовании, отсутствует информация о точном времени введения БАБ. В представленной работе статистически значимой разницы в частоте госпитальной летальности в группах назначения в/в БАБ и без их использования не наблюдалось, но в/в БАБ вводился значительно реже, чем в шведском регистре. В российском регистре РЕГИОН-ИМ в качестве в/в БАБ всегда использовался метопролол, средняя суточная доза составила 4,43 мг. В исследовании на основании регистра SWEDEHEART нет данных о точных вариантах и дозах препаратов. Известно, что часть пациентов получила в/в БАБ в соответствии с клиническими рекомендациями, вероятно, метопролол. Для других больных использовались препараты, не указанные в клинических рекомендациях [18]. Эксперты ЕОК рекомендуют использовать именно метопролол для в/в введения у пациентов с ИМпST, так как этот препарат наиболее изучен и обладает более выраженным кардиопротективным эффектом по сравнению с пропранололом и атенололом (по данным экспериментальных исследований) [2][16][19] Исследователи объясняют это способностью метопролола вызывать отчетливые конформационные изменения β₁-адренорецепторов [19].

В последних РКИ по изучению эффективности в/в метопролола использовались достаточно высокие дозы препарата. В METOCARD-CNIC, продемонстрировавшем снижение размера переднего ИМ после раннего в/в метопролола, большинство пациентов получили 15 мг, в РКИ EARLI-BAMI — 10 мг. Метопролол — БАБ со средней продолжительностью действия, период полувыведения препарата 3-4 ч, у больных с нарушенной функцией печени действие препарата может продолжаться до 8 ч. В реальной клинической практике использование высоких доз БАБ с достаточно медленным выведением из организма в острейшую фазу ИМпST, до проведения реперфузионной терапии, когда нередко сложно однозначно оценить прогноз пациента, может быть проблематичным. С точки зрения безопасности предпочтительней применение в/в БАБ с коротким и ультракоротким периодом полувыведения. Селективный БАБ эсмолол обладает уникальной фармакокинетикой: препарат начинает действовать уже через 60 сек после введения, полный терапевтический эффект достигается через 2 мин, период полувыведения препарата составляет 9 мин, полное восстановление β-адренорецепторов наблюдается через 10-30 мин после прекращения в/в инфузии. Препарат метаболизируется эстеразой эритроцитов и не зависит от функции печени и почек. Применение в/в инфузии эсмолола у больных с ОИМ с подъемом сегмента ST (Killip I и II) и успешным пЧКВ, выполненным в первые 6 часов от начала симптомов заболевания, изучалось в одноцентровом рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании BEAT-AMI [20]. Препарат начинали вводить после выполнения ЧКВ. В качестве конечных точек были выбраны маркеры объема повреждения миокарда: динамика уровня тропонина к 48 часу после поступления, КФК, МВ-КФК, NT-pro-BNP и ФВ ЛЖ. Лечение эсмололом статистически значимо снижало уровень исследуемых маркеров и являлось безопасным, в группе эсмолола не наблюдалось случаев развития КШ (в плацебо группе — 3), клинически значимых нарушений проводимости сердца [20]. Путем изменения химической структуры эсмолола был разработан БАБ с более высокой β₁-селективностью и еще более коротким периодом полувыведения (3-4 мин) — ландиолол [21]. Японскими учеными были проведены два небольших исследования, в которых было показано, что в/в инфузия ландиолола, начатая перед проведением пЧКВ, является безопасной и способствует восстановлению миокарда после реперфузии у пациентов с ИМпST по данным МРТ [22][23]. В реальной клинической практике эсмолол редко используется у больных с ИМпST, в нашем исследовании случаев введения этого препарата не зарегистрировано. В текущих Российских рекомендациях по ведению пациентов с ИМпST эсмолол упоминается в качестве возможного варианта терапии в/в БАБ [1]. Несмотря на это, в инструкции к препарату ИМ не включен в перечень нозологий по МКБ-10, являющихся показаниями к его введению ¹. Дальнейшее изучение эффективности кардиопротективного действия и безопасности применения эсмолола при ИМ может способствовать изменению инструкции и его более широкому использованию у больных ИМпST. В ФГБУ "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" стартовало небольшое открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ESMO-VASCMI (ClinicalTrials.gov ID NCT06376630), цель которого — оценка влияния эсмолола на выраженность реперфузионного повреждения по данным МРТ и клинические исходы у больных с ИМпST. Планируется включение не менее 100 гемодинамически стабильных больных, подлежащих пЧКВ, не имеющих абсолютных противопоказаний к приему БАБ, которым лечащие врачи не планируют в/в вводить метопролол, опасаясь риска развития осложнений.

Ограничения исследования

Дизайн наблюдательного исследования РЕГИОН-ИМ не предусматривал анализ точного времени в/в введения БАБ в течение первых суток. Неизвестно, кому из больных, получивших в/в БАБ терапия проводилась до пЧКВ, кому после реперфузионной терапии, какова была продолжительность периода от начала симптомов до введения лекарственного препарата. При анализе частоты нарушений ритма сердца невозможно оценить, развивалась ли аритмия, несмотря на в/в БАБ, или препарат использовался для ее лечения или вторичной профилактики. По поводу случаев КШ, ОСН Killip III-IV, АВ-блокады II-III степени среди пациентов, пролеченных в/в БАБ, ситуация дополнительно уточнялась у лечащих врачей. Эти осложнения заболевания наблюдались до введения в/в БАБ, препарат назначался после стабилизации состояния.

Заключение

Результаты проведенного исследования (на основе данных регистра РЕГИОН-ИМ) демонстрируют необоснованно редкую частоту использования в/в БАБ в ранние сроки заболевания у пациентов с ИМпST. В/в введение метопролола в средней суммарной дозе около 4-5 мг в первые сутки госпитализации с дальнейшим переходом на пероральный прием БАБ являлось безопасным. Частота госпитальной летальности, случаев развития ОСН, КШ, тяжелых нарушений проводимости в виде АВ-блокады II-III степени в группах больных, получивших и не получивших в/в БАБ, статистически значимо не различалась. Дальнейшие исследования по изучению эффектов в/в БАБ в ранние сроки ИМпST, включая изучения с использованием БАБ с ультракоротким периодом полувыведения, могут способствовать более широкому применению и назначению более эффективных доз в/в БАБ в острейшую фазу ИМпST.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е. И. Чазова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Funding: The study was performed with the support of the Chazov National Medical Research Center of Cardiology.