Коррекция анемии препаратом железа с гепсидин-независимым механизмом всасывания у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в сочетании с анемией является не только кардиологической проблемой, с ней часто сталкиваются и врачи-терапевты. В большинстве случаев такие больные — это пациенты старшей возрастной категории с коморбидной патологией [1-5].

По данным литературы, у больных с ХСН этиология анемии связана с хроническим воспалением (анемия хронических заболеваний, АХЗ), нарушается всасывание и метаболизм железа, то есть развивается гепсидин-зависимый железодефицитный эритропоэз, отмечается повышение С-реактивного белка, нормальные или высокие показатели ферритина сыворотки (ФС) и неадекватная продукция эндогенного эритропоэтина. При этом в подавляющем большинстве встречается дефицит железа (ДЖ) [6-8].

Многочисленные исследования показали, что коррекция ДЖ и анемии легкой степени при ХСН с использованием препаратов железа приводит к улучшению переносимости физических нагрузок, качества жизни (КЖ), сократительной способности миокарда левого желудочка (ЛЖ) [9-12].

В актуальных отечественных и международных клинических рекомендациях по ХСН есть положение о коррекции доказанного ДЖ у пациентов со сниженной фракцией выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ), в таких случаях используется только внутривенное введение железа, что требует госпитализации пациента, что в свою очередь резко уменьшает количество пациентов, которым можно своевременно и адекватно применять такое лечение, так как большинство амбулаторных пациентов отказываются от госпитализации в стационар без выраженных клинических проявлений ХСН [13][14].

Другой гранью проблемы является заведомо предполагаемый низкий уровень абсорбции большинства пероральных препаратов железа, не требующих обязательного определения ФС, но обладающих прямой зависимостью от гепсидинового механизма всасывания. Чем выше показатели воспаления, тем меньше вероятность всасывания классических пероральных препаратов железа. Это делает актуальным исследование перорального препарата железа с гепсидин-независимым способом поступления через стенку кишечника в кровь, как возможно более эффективного и безопасного метода лечения пациентов с ХСН и анемией, особенно в амбулаторных условиях [9][15][16]. Такой подход уже применён в большой группе пациентов, однако остаётся неисследованной проблема эффективности использования этого препарата для лечения анемии у больных с ХСН с сохранённой фракцией выброса левого желудочка (ХСНсФВ) [13][15].

Цель исследования — охарактеризовать анемию при ХСНсФВ ЛЖ и оценить эффективность применения препарата железа с гепсидин-независимым механизмом всасывания.

Материал и методы

В неконтролируемое исследование включили 30 пациентов с ХСНсФВ I-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и анемией, которые были госпитализированы в стационар в связи с декомпенсацией ХСН. Все пациенты получали стандартную терапию ХСН в сочетании с препаратом сукросомального железа по 60 мг/сут. перорально в течение 3 мес. Исследование проводили на базе ГБУЗ "ГКБ им. С. С. Юдина" ДЗМ, г. Москва. Лабораторные исследования выполняли в лаборатории ООО "Евротест", г. Москва. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы, протокол заседания № 3 от 22 ноября 2018 г.

ХСН верифицировали в соответствии с клиническими рекомендациями: по наличию характерных жалоб и клинических признаков, данных эхокардиографии (ЭхоКГ) и уровню концевого фрагмента мозгового натрийуретического про-пептида (NT-proBNP) [16]. ЭхоКГ критерии ХСНсФВ: индекс массы миокарда ЛЖ ≥95 г/м² (женщины), относительная толщина стенок ≥115 г/м² (женщины), индекс объёма ЛЖ при наличии фибрилляции предсердий >40 мл/м², систолическое давление в лёгочной артерии >35 мм рт.ст. и скорость трикуспидальной регургитации в покое >2,8 м/с, Е/е’ в покое >9. В качестве основных этиологических факторов ХСН определили: артериальную гипертензию у всех 30 (100%) пациентов, ишемическую болезнь сердца — у 30 (100%), перенесённый инфаркт миокарда — у 2 (6,6%), нарушения ритма сердца — у 12 (40%), также у пациентов рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ (кг/м²) = вес (кг)/ рост (м²). ИМТ ≥30 кг/м² свидетельствовал о наличии ожирения.

В качестве ферротерапии, согласно клиническим рекомендациям по железодефицитной анемии, использовали пероральный препарат железа. Учитывая характеристики анемии, все пациенты применяли сукросомальное железо в стандартной терапевтической дозе по 60 мг/сут. в течение 3 мес. [13][17].

В качестве стандартной терапии ХСН до госпитализации в стационар терапия ХСН у пациентов не была оптимально подобранной, после выписки скорректирована. Амбулаторно пациенты (n=30) принимали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/антагонист рецепторов ангиотензина (АРА)/ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) — 9 (30%), бета-блокаторы — 19 (63%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) — 14 (47%), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2) — 5 (17%), петлевые диуретики — 18 (60%). После выписки из стационара иАПФ/АРА/АРНИ принимали 24 (80%) пациента, бета-блокаторы — 25 (83%), АМКР — 26 (87%), иНГЛТ2 — 17 (57%), петлевые диуретики — 28 (93%).

Критерии включения: доказанная ХСНсФВ и анемия, наличие информированного согласия пациента на сбор обезличенных медицинских данных, нижний порог уровня гемоглобина (Hb) у пациентов 90 г/л.

Критерии исключения: ХСН со сниженной или умеренно сниженной ФВ ЛЖ, прием препаратов железа до начала исследования, анемия тяжелой степени, остро возникшая анемия, доказанные иные причины анемии (заболевания желудочно-кишечного тракта, кровотечения, мальабсорбция, системные воспалительные, онкологические, аутоиммунные, инфекционные заболевания, почечная недостаточность, заболевания системы крови).

Для оценки параметров анемии использовали эритроцитарные показатели клинического анализа крови: Hb, количество эритроцитов (RBC), гематокрит (Ht), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средний объем эритроцитов (MCV), скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Для оценки нарушения обмена железа изучили биохимические показатели: ФС, сывороточное железо (СЖ), трансферрин (ТР), растворимые рецепторы трансферрина, общую железосвязывающую способность сыворотки, насыщение трансферрина железом. Активность эритропоэза оценивали по уровню эритропоэтина. Выраженность системного воспаления и его влияние на обмен железа определяли по содержанию С-реактивного белка и гепсидина, значения которого >25 нг/мл расценивали как повышение [18]. В качестве лабораторного маркера, указывающего на наличие ХСН, определяли содержание NT-proBNP (при повышении >125 пг/мл) [13].

Клинический статус и оценку тяжести ХСН проводили согласно клиническим рекомендациям. Для оценки КЖ использовали шкалу оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В. Ю. Мареева. Для оценки эффективности медикаментозной терапии также использовали Миннесотский опросник КЖ пациентов с ХСН (MLHFQ). Исследовали показатель функциональной адаптации пациентов, который определяли методом теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ).

Оценку и сравнение указанных параметров проводили исходно и через 3 мес. после начала терапии.

Статистический анализ

Анализ полученных данных производился с помощью стандартных методов статистической обработки на персональном компьютере с использованием пакетов программ: IBM SPSS Statistics 20 для Windows и Microsoft Office Excel 2016. Для ряда количественных показателей с помощью критерия Шапиро-Уилка выявлено отклонение от нормального распределения, в связи с чем они были представлены в виде медианы и нижнего (25%) и верхнего (75%) квартилей. Для остальных количественных показателей рассчитывалось среднее арифметическое значение и стандартное отклонение. Данные представлены в виде M±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение среднего значения. При сравнении средних значений использовался двусторонний t-критерий Стьюдента. Качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) частотами. Оценку значимости различий между группами проводили при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни в случаях отсутствия нормального распределения для парных независимых совокупностей, различия в одной группе в разных точках — по критерию Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p ≤0,05.

Результаты

У пациентов исследуемой группы ИМТ составил 26,6 (22,5-32,2) кг/м², анемия до начала лечения была нормохромной, нормоцитарной, легкой степени тяжести (Hb — 115 (98-117) г/л, МСН — 30,5 (27-31) пг, MCV — 92,5 (79-94,5) фл), с нормальными показателями ФС 106 (40-181) мкг/л и С-РБ 4,7 (2,5-37) мг/л, и повышенным значением уровня гепсидина 219 (149-553) нг/мл (табл. 1).

Количество больных с доказанным абсолютным ДЖ составило 40% (n=12); функциональным ДЖ — 27% (n=8); с анемией без ДЖ — 33% (n=10). При детальном изучении групп с абсолютным и функциональным ДЖ не выявлено различий по основным показателя обмена железа, таким образом, 67% больных анемией и ХСН в исследованной выборке имели признаки ДЖ.

По результатам ЭхоКГ до назначения препарата железа у пациентов с анемией средние значения показателей составили: ФВ ЛЖ — 65,5±7,4%; индекс объёма левого предсердия — 51,8 (41,5-61,6) см²/м²; систолическое давление в лёгочной артерии — 38 (30-48) мм рт.ст.; отношение трансмитрального пика Е к тканевому миокардиальному допплеровскому е´(E/e`avg), где E — 0,6 (0,5-0,9) м/с; E/e`avg — 10,8 (9,2-12,0); индекс массы миокарда ЛЖ — 132 (123-145) г/м²; индекс относительной толщины — 0,63 (0,55-0,75). Через 3 мес. контрольная ЭхоКГ не проводилась.

После терапии препаратом сукросомального железа отмечен существенный положительный эффект в отношении лабораторных показателей. Статистически значимо увеличились Hb (у 53% пациентов купирована анемия), MCH, MCV, отмечен значимый прирост СЖ, ФС, при этом содержание NT-proBNP существенно уменьшилось (табл. 2).

За 3 мес. наблюдения отмечалось повышение толерантности к физической нагрузке: улучшение ФК по Т6МХ, прирост КЖ в виде значимого снижения баллов при анкетировании по шкале ШОКС и MHFLQ (табл. 3).

После завершения терапии препаратом сукросомального железа наблюдались изменения показателей функциональных тестов и опросников ХСН по ФК, в том числе перераспределение пациентов III ФК между I и II ФК (табл. 4).

Обсуждение

В отечественных и зарубежных публикациях указывается существенное влияние высоких цифр гепсидина и повышения факторов воспаления на возможность усвоения пероральной ферротерапии [19][20].

В проведенном исследовании анемия у больных ХСНсФВ не являлась классической железодефицитной анемией, имела признаки АХЗ. У большинства обследованных пациентов показатели обмена железа соответствует критериям ДЖ для ХСН, а признаки АХЗ, особенно высокие показатели гепсидина, не дают возможности рассчитывать на успешное применение "классических" пероральных препаратов железа для коррекции анемии в изучаемой выборке пациентов.

По ранее опубликованным данным на небольшой выборке (n=50) проведено открытое нерандомизированное исследование, которое показало, что сукросомальное железо у больных с ХСН и ДЖ статистически значимо повышало уровень Hb, СЖ, ФС и ассоциировано с повышением КЖ пациентов в виде увеличения толерантности к физической нагрузке [15].

По результатам проведенного исследования, эффективность терапии можно связать как с добавлением препарата железа с гепсидин-независимым механизмом всасывания к стандартной терапии ХСН, так и исходной разницей в терапии пациентов ХСН до госпитализации: амбулаторно принимали иНГЛТ2 — 5 (17%) пациентов, после выписки — 17 (57%); иАПФ/АРА/АРНИ до 9 (30%), после — 24 (80%); бета-блокаторы до 19 (63%), после — 25 (83%). Это привело к купированию анемии у 53% больных, значимому повышению показателей Hb, MCH, СЖ, ФС и снижению NT-proBNP за счёт эффективности комбинированной терапии. Помимо этого, использование сукросомального железа и скорректированной терапии ХСН позволило улучшить клиническое течение ХСНсФВ, а именно повысить функциональную адаптацию при Т6МХ, добиться значимого улучшения КЖ по ШОКС и MHFLQ, уменьшить выраженность клинических проявлений в этой категории пациентов. Случаев плохой переносимости лечения сукросомальным железом не отмечалось, а КЖ пациентов значимо выросло, что подтвердило ранее опубликованные результаты лечения других групп кардиологических больных [9][14].

Ограничения исследования

В представленном исследовании отсутствовала контрольная группа, изучена небольшая выборка. Необходимы дальнейшие исследования с контролируемым дизайном и увеличением числа пациентов.

Заключение

Анемия у обследованных больных ХСНсФВ связана преимущественно с нарушением всасывания и метаболизма железа, что приводит к развитию ДЖ у 67% больных и требует ферротерапии, причем обосновано использование именно пероральных препаратов с гепсидин-независимым механизмом всасывания. Использование сукросомального железа для лечения анемии в сочетании с существенной корректировкой терапии ХСНсФВ через 3 мес. привело как к улучшению показателей Hb, МСН, MCV, СЖ, повышению ФС, так и снижению NT-proBNP. Назначение препаратов сукросомального железа в комплексе с оптимальной стандартной терапией ХСН обеспечило уменьшение тяжести симптомов ХСНсФВ и значимое улучшение КЖ, что позволяет рекомендовать такую схему лечения в рутинной врачебной практике.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование: Нет.

Funding: None.