Роль критериев Бирса в прогнозировании кровотечений на фоне приёма прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий старше 80 лет

Введение

Одним из наиболее часто встречающихся в клинической практике возраст-ассоциированных заболеваний является неклапанная фибрилляция предсердий (ФП) [1-3]. Так, по данным Фремингемского исследования [4], у лиц в возрасте 60-69 лет риск развития ФП повышается в 5 раз (относительный риск (ОР) 4,98; 95% доверительный интервал (ДИ) 3,49-7,10), а у лиц 80-89 лет — в 9 раз. В клинической практике, согласно рекомендациям Российского и Европейского кардиологических обществ [1][2], для предотвращения тромбоэмболических осложнений у пожилых пациентов с ФП используют прямые оральные антикоагулянты (ПОАК). Стоит учитывать, что на фоне антикоагулянтной терапии может повышаться риск геморрагических осложнений, который тесно взаимосвязан с возрастом и увеличивается параллельно с ним [5][6]. Геморрагические осложнения могут быть разной степени тяжести [7]. Как в клинической практике, так и в рандомизированных контролируемых исследованиях особое внимание уделяют большим кровотечениям, ввиду опасности, которую они представляют для жизни и здоровья пациента [7]. Тем не менее "клинически значимое небольшое кровотечение" (КЗНК) может приводить к существенному снижению качества жизни пациента, а также нарушениям приёма или отмене антикоагулянтной терапии, что в свою очередь повышает риск развития тромбоэмболических осложнений [7]. При этом частота развития КЗНК в несколько раз превышает частоту развития больших кровотечений и также увеличивается с возрастом [7-9]. В рамках комплексного принятия решений по обеспечению безопасности и предотвращению больших кровотечений у пациентов, имеющих показания для приема ПОАК в рекомендациях Российского кардиологического общества используется шкала Bleeding risk assessment scale (HAS-BLED) (шкала оценки риска кровотечений при ФП) [2], а в обновлённых рекомендациях Европейского кардиологического общества [1] сделан акцент на оценку и контроль модифицируемых факторов риска кровотечения, однако четкой формулировки мер для профилактики развития КЗНК рекомендации не предлагают. Пожилой возраст пациента считают немодифицируемым фактором риска всех видов кровотечений, поэтому обеспечение фармакобезопасности в данной когорте пациентов — актуальная задача.

Для повышения безопасности и рационализации фармакотерапии у пожилых людей существуют разные фармакологические ограничительные перечни, одними из которых являются критерии Бирса [10-12]. Использование критериев Бирса в клинической практике позволяет выявить назначение ненадлежащих лекарственных средств (ЛС), снизить частоту нежелательных лекарственных реакций и, как следствие, улучшить качество жизни пожилого населения [10-12]. Критерии Бирса представляют ряд таблиц, распределяющих назначение ЛС на разные категории: ненадлежащее назначение ЛС; ненадлежащее назначение ЛС при определенных заболеваниях и синдромах; ненадлежащее назначение ЛС, которые следует применять с осторожностью; ненадлежащее назначение ЛС в связи с возможным развитием клинически значимых лекарственных взаимодействий; ненадлежащее назначение ЛС, дозировку которых следует корректировать в зависимости от уровня функции почек; ненадлежащее назначение ЛС с выраженным антихолинергическим действием. Каждая таблица имеет раздел "Обоснование", в котором подробно описана причина опасения приёма конкретного ЛС или фармакотерапевтической группы, раздел "Рекомендации" и классификацию по градации качества доказательств и силы рекомендаций [11]. Критерии Бирса включают отдельный блок по выбору антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с учетом риска развития большого кровотечения, однако риск развития КЗНК данные критерии не затрагивают.

Таким образом, цель исследования — проанализировать лекарственную терапию и определить частоту ненадлежащего назначения ЛС согласно критериям Бирса у пациентов с ФП 80 лет и старше и оценить роль критериев Бирса в прогнозировании КЗНК на фоне приема ПОАК.

Материал и методы

Проведено наблюдательное, продольное, проспективное исследование реальной клинической практики пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП, включённых в период с февраля 2019 г. по декабрь 2022 г. Исследование одобрено этическим комитетом Федерального государственного бюджетного учреждения дополнительного профессионального образования "Центральная государственная медицинская академия" Управления делами Президента Российской Федерации (протокол № 1-Л/19 от 05.02.2019) и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и соблюдением правил надлежащей клинической практики. Информированное согласие получено от всех участников, включённых в исследование.

Участники исследования

Пациенты находились на лечении в многопрофильном стационаре г. Москвы и были последовательно включены в исследование, если они соответствовали критериям включения. Дизайн исследования, критерии включения и невключения подробно описаны в предшествующей публикации [8]. Включены 367 пациентов 80 лет и старше (медиана (Ме) возраста — 84 [ 82; 88] года, 69,5% женщин) с неклапанной ФП. Для профилактики тромбоэмболических осложнений все пациенты принимали ПОАК (ривароксабан — 65%, апиксабан — 26% и дабигатрана этексилат — 9% больных). Анализ лекарственных назначений для выявления распространенности ненадлежащего назначения ЛС согласно критериям Бирса (версия от 2023 г.) [10][11] выполнен на основании данных карты пациента, получающего медицинскую помощь в стационарных условиях. Для оценки КЗНК использовали критерии кровотечений Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) [7], продолжительность наблюдения — 12 мес. Частота развития КЗНК в исследуемой когорте составила 53,1%. Исходная характеристика групп в зависимости от принимаемых ПОАК и наличия КЗНК подробно описана ранее [8]. Все пациенты были разделены на две группы: пациенты с КЗНК (195 (53,1%) больных, Ме возраста — 84 (82; 87) лет) и контрольная группа — без КЗНК (172 (46,9%) человека, Ме возраста — 84 (82; 88) года). Для оценки роли критериев Бирса в прогнозировании КЗНК на фоне приема ПОАК в каждой группе выполнен анализ лекарственных назначений на выявление частоты ненадлежащего назначения ЛС и проведено сравнение между группами.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием среды для статистических вычислений R 4.4.0 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательные статистики представлены в виде абсолютных и относительных частот для качественных переменных, среднего (М ± стандартное отклонение, SD) и медианы (Ме) [ 1-й; 3-й квартили] — для количественных переменных. Для сравнения групп в отношении количественных переменных использовали тест Манна–Уитни. Для сравнения групп в отношении категориальных переменных — тест χ² Пирсона и точный тест Фишера (при минимальном ожидаемом количестве наблюдений в ячейках таблицы сопряженности <5). В качестве меры силы различий количественных и бинарных предикторов с бинарными исходами оценивались отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95% ДИ, в том числе с использованием поправки Холдейна–Энскомб. Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

Результаты

Во всей выборке пациентов частота ненадлежащего назначения ЛС согласно критериям Бирса составила 98,6%. Всего выявлено 1405 случаев ненадлежащего назначения ЛС по 46 критериям (из 6 категорий), среднее количество ненадлежащего назначения ЛС на одного пациента составила 3,8 (±1,7) назначений (табл. 1).

При оценке роли критериев Бирса в прогнозировании КЗНК на фоне приема ПОАК выявлено, что пациенты с КЗНК характеризовались более высокой частотой ненадлежащего назначения ЛС (100% vs 97,1%, р=0,022) и средним количеством ненадлежащего назначения ЛС на одного пациента (4,6 (±1,4) vs 2,9 (±1,4) назначений, p<0,001). Каждое дополнительное ненадлежащее назначение ЛС ассоциировано с увеличением шансов наличия КЗНК в среднем в 2,66 [ 95% ДИ 2,15; 3,38] раз (p<0,001). Ненадлежащее назначение ЛС ассоциировано с наличием КЗНК (ОШ=12,8 [ 95% ДИ 0,7; 234], p=0,022) (см. табл. 1).

Наличие КЗНК ассоциировано с определённым рядом критериев Бирса, причём по некоторым из них значения достигли статистической значимости или были близки к её достижению, тогда как по другим не достигли статистической значимости, однако они оказались важны для расчёта общего вклада всех критериев (табл. 2). Так, в первой категории выявлено 18 критериев по ненадлежащему назначению ЛС, однако наличие КЗНК статистически значимо ассоциировано с приёмом амиодарона (ОШ=27,6 [ 95% ДИ 1,63; 46,6], p<0,001) и ЛС для обезболивания (ОШ=13,7 [ 95% ДИ 3,2; 58,4], p<0,001). Пациенты с КЗНК характеризовались большим количеством ненадлежащего назначения ЛС из первой категории (p=0,037), каждое дополнительное ЛС ассоциировано с увеличением шансов наличия КЗНК в среднем в 1,31 [ 95% ДИ 1,02; 1,69] раз (p=0,033).

Во второй категории выявлено 16 критериев по ненадлежащему назначению ЛС при определённых заболеваниях и синдромах, при этом наличие КЗНК ассоциировано с приёмом ЛС нежелательных к применению при падениях в анамнезе (ОШ=2,75 [ 95% ДИ 0,87; 8,7], p=0,073). Пациенты с КЗНК характеризовались большим количеством ненадлежащего назначения ЛС из второй категории (p=0,02) и в целом чаще имели такие назначения по сравнению с пациентами без КЗНК (ОШ=2,22 [ 95% ДИ 1,12; 4,42], p=0,02).

В третьей категории выявлено 3 критерия по ненадлежащему назначению ЛС, которые следует применять с осторожностью, причем наличие КЗНК ассоциировано с применением ЛС, которые могут вызвать синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона или гипонатриемию (ОШ=1,55 [ 95% ДИ 0,95; 2,51], p=0,076). Пациенты с КЗНК характеризовались большим количеством ненадлежащего назначения ЛС из третьей категории (p<0,001) и в целом чаще имели такие назначения по сравнению с пациентами без КЗНК (ОШ=127 [ 95% ДИ 7,77; 2087], p<0,001). При этом каждое дополнительное ЛС ассоциировано с увеличением шансов наличия КЗНК в среднем в 46 [ 95% ДИ 23,4; 101] раз (p<0,001).

В четвертой категории выявлено 3 критерия по ненадлежащему назначению ЛС, в связи с возможным развитием клинически значимых лекарственных взаимодействий, причем наличие КЗНК было ассоциировано с применением комбинации ингибиторов ренина-льдостероновой системы совместно с калийсберегающими диуретиками (ОШ=127 [ 95% ДИ 7,77; 2087], p<0,001). Пациенты с КЗНК характеризовались большим количеством ненадлежащего назначения ЛС из четвертой категории (p<0,001) и чаще имели такие назначения по сравнению с пациентами без КЗНК (ОШ=127 [ 95% ДИ 7,77; 2087], p<0,001]. Каждая дополнительная комбинация ЛС в назначениях ассоциирована с увеличением шансов наличия КЗНК в среднем в 7,85 [ 95% ДИ 3,95; 17,9] раз (p<0,001).

В пятой категории выявлено 4 критерия по ненадлежащему назначению ЛС, дозировку которых следует корректировать в зависимости от функции почек, однако без значимых различий между группой пациентов с КЗНК и без КЗНК. В шестой категории по ненадлежащему назначению ЛС, с выраженным антихолинергическим действием, также не выявлено значимых различий между группой пациентов с КЗНК и без КЗНК.

Обсуждение

В исследовании выявлено, что среди пациентов 80 лет и старше с ФП на фоне приёма ПОАК 98,6% пациентов имели в назначениях хотя бы одно ненадлежащее назначение ЛС согласно критериям Бирса, что подтверждает их крайне высокую частоту и может быть связано с недостаточной осведомлённостью врачей о существовании данных критериев или небольшим опытом их использования в реальной клинической практике. Кроме того, установлено, что пациенты с КЗНК характеризовались более высокой частотой и средним количеством ненадлежащего назначения ЛС на одного пациента, причём каждое дополнительное ненадлежащее назначение ЛС ассоциировано с увеличением шансов наличия КЗНК, что свидетельствует о значительной роли критериев Бирса в прогнозировании КЗНК на фоне приёма ПОАК.

Наличие полученных ассоциаций КЗНК с конкретными ЛС или фармакотерапевтическими группами можно объяснить следующим образом. Амиодарон является сильными ингибитором P-гликопротеина — белка-транспортера, который осуществляет транспорт ПОАК из просвета желудочно-кишечного тракта и принимает участие в печеночной, а также почечной элиминации антикоагулянтов. Таким образом, применение амиодарона совместно с ПОАК приводит к снижению метаболизма и повышению концентрации ПОАК и, как следствие, может приводить к КЗНК [13].

Среди ЛС для обезболивания абсолютное большинство относилось к группе нестероидных противовоспалительных препаратов, которые способны подавлять циклооксигеназу-1 в тромбоцитах, в результате чего нарушается синтез тромбоксана А2, а соответственно снижается агрегация тромбоцитов и повышается риск развития геморрагических осложнений, особенно при совместном приеме с ПОАК [14]. Кроме того, приём нестероидных противовоспалительных препаратов может быть связан с непосредственным повреждающим действием их на стенку желудка, приводящим к эрозивно-язвенному поражению желудочно-кишечного тракта, которое в совокупности с изменёнными реологическими свойствами крови на фоне приёма ПОАК, может приводить к развитию кровотечения из желудочно-кишечного тракта [5][14].

Падение является потенциально модифицируемым фактором развития геморрагических осложнений [1][2], при этом наиболее часто развиваются кровотечения по типу КЗНК. Таким образом, приём ЛС, способных повысить риск развития падений, совместно с ПОАК закономерно приводит к более высокой частоте развития КЗНК.

В группе ЛС, которые могут вызвать синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона или гипонатриемию, абсолютное большинство составили амитриптилин, карбамазепин, трамадол, нейролептики и диуретики. Психотропные средства, также как и опиоидный анальгетик трамадол, могут иметь побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, в том числе такие как головокружение, слабость, нарушение координации и т.д., что способствует повышенному риску развития падений и травматизации, особенно у пожилых пациентов. Следовательно, при совместном приёме данных ЛС с ПОАК возрастает частота развития КЗНК. Диуретики тоже могут способствовать повышению риска развития кровотечений. В исследовании J. Launbjerg и соавт. [15] обнаружено, что включение в терапию тиазидных диуретиков у пациентов, находящихся на лечении ПОАК, увеличивает риск развития кровотечения на 5,2%. Авторы подчеркивают, что данный факт требует тщательного дальнейшего изучения. Можно предположить, что подобные результаты связаны с электролитными нарушениями, которые могут развиваться на фоне приема диуретиков. Так, гипокалиемия и гипомагниемия способствуют развитию аритмий, гипонатриемия — гипотонии, что в свою очередь может приводить к слабости, нарушениям сознания и падениям. Гипокальциемия может приводить к судорогам и падениям. Повышенный риск падений, как уже упомянуто ранее, влечет повышенный риск развития кровотечений, в первую очередь по типу КЗНК.

При совместном приёме ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы с калийсберегающими диуретиками возрастает риск электролитных нарушений в виде гиперкалиемии, проявляющейся приступами судорог, общей слабостью и брадикардией. Данный комплекс симптомов закономерно приводит к повышенному риску падений у пожилых пациентов, а соответственно к повышению частоты КЗНК. Кроме того, cпиронолактон в высоких дозах (>25 мг/сут.) ингибирует P-гликопротеин, что способствует повышению концентрации ПОАК в плазме крови [13].

Ограничения исследования

К ограничениям исследования следует отнести то, что выборка пациентов в зависимости от типа ПОАК была неравномерной — большинство пациентов принимали ривароксабан (65%), чуть меньше — апиксабан (26%) и самая малочисленная группа — дабигатрана этексилат (9%). Такая разница обусловлена дизайном, так как изучена реальная клиническая практика и пациенты последовательно включались в исследование. Также фокус маркера оценки безопасности ПОАК был сделан на развитие КЗНК без учета больших кровотечений. Это объясняется тем фактом, что все существующие исследования в основном сосредоточены на прогнозировании возникновения большого кровотечения, тогда как количество исследований, изучающих роль критериев Бирса в прогнозировании КЗНК в выборке пожилых пациентов ограничено, поэтому в цели исследования сделан акцент на прогнозировании возникновения КЗНК. Кроме того, предположения, высказанные авторами, почему некоторые критерии могли привести к падениям и повлиять на развитие КЗНК, следует интерпретировать с осторожностью. Так как в работе не проводился дополнительный анализ факта падения у пациентов на фоне приёма данных ЛС, заключить, что приём определённых ЛС стал причиной падения не представляется возможным и остаётся только в рамках предположения. Возможно, для более точного объяснения причинно-следственной связи необходимы специально спланированные исследования. Необходимо также отметить, что критерии Бирса существенно шире, чем оценка безопасности антикоагулянтной терапии и предназначены для принятия решений о всей фармакологической терапии у пациентов 65 лет и старше. Принимать решение о выборе ЛС и схемы лечения необходимо совместно с пациентом или лицами, осуществляющими уход за ним, поскольку могут возникнуть ситуации, в которых начало или продолжение приёма ЛС, использование которого является ненадлежащим в соответствии с критериями Бирса, в конкретном случае будет рациональным, так как отвечает заявленным предпочтениям, материальным возможностям и конечным целям лечения пожилого пациента. Также следует отметить, что критерии Бирса не одинаково применимы ко всем странам, например, в связи с национальными различиями в доступности ЛС.

Заключение

В исследовании показана высокая частота ненадлежащего назначения ЛС согласно критериям Бирса у пациентов с ФП 80 лет и старше, в связи с чем необходимо повышать информированность врачей о наличии данного фармакологического ограничительного перечня и обучать их использованию в реальной клинической практике. Обнаружена ассоциация между ненадлежащим назначением ЛС и частотой развития КЗНК, при этом чем больше ненадлежащих назначений ЛС имел пациент, тем выше был шанс развития КЗНК. Продемонстрированная связь указывает на высокий потенциал использования критериев Бирса в качестве инструмента, позволяющего предсказать и в перспективе предотвратить развитие КЗНК на фоне приёма ПОАК, что поможет обеспечить фармакобезопасность ПОАК и повысить качество жизни пожилых пациентов с ФП.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.