Плейотропные свойства прямых оральных антикоагулянтов — новые горизонты терапии

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран), широко применяются для профилактики и лечения тромботических осложнений, в частности при эндопротезировании крупных суставов, неклапанной фибрилляции предсердий (ФП), а также в составе двойной антитромботической терапии (антикоагулянт + антиагрегант) у пациентов после острого коронарного синдрома и чрескожных коронарных вмешательств, особенно в контексте сопутствующей ФП и повышенного риска системной эмболии. В последние годы значительно усиливается интерес к исследованию плейотропных эффектов ПОАК, выходящих за пределы их основного антикоагулянтного действия. Накапливающиеся экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о наличии у этих препаратов дополнительных фармакологических свойств — в частности, противовоспалительного, антиаритмического и нейропротективного действия. Предложенные молекулярные и клеточные механизмы включают снижение уровня провоспалительных цитокинов, модуляцию функций эндотелия, уменьшение выраженности оксидативного стресса, а также положительное влияние на процессы ремоделирования миокарда и нейроваскулярную защиту. Подобные плейотропные эффекты могут играть важную патофизиологическую роль в замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, способствуя уменьшению частоты осложнений и улучшая клинические исходы пациентов. Понимание плейотропных свойств ПОАК формирует предпосылки для их более широкого клинического применения в составе комплексной терапии сердечно-сосудистых, воспалительных и цереброваскулярных заболеваний. В настоящем обзоре рассматриваются современные данные о плейотропных свойствах ПОАК и обсуждается их потенциальный вклад в повышение эффективности и индивидуализацию фармакотерапии в клинической кардиологии.

1. Durand M, Schnitzer ME, Pang M, et al.; Canadian Network for Observational Drug Effect Studies Investigators. Comparative effectiveness and safety of direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in nonvalvular atrial fibrillation: a Canadian multicentre observational cohort study. CMAJ Open. 2020;8(4): E877-86. DOI:10.9778/cmajo.20200055.

2. Franchini M, Liumbruno GM, Bonfanti C, Lippi G. The evolution of anticoagulant therapy. Blood Transfus. 2016;14(2):175-84. DOI:10.2450/2015.0096-15.

3. Галяутдинов Г.С., Фейсханова Л.И., Абдуллаев Ш.П. Плейотропные эффекты оральных антикоагулянтов. Гематология и трансфузиология. 2019;64(1):90-8. DOI:10.35754/0234-5730-2019-64-1-90-98.

4. Ballestri S, Romagnoli E, Arioli D, et al. Risk and management of bleeding complications with direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism: a narrative review. Adv Ther. 2023;40(1):41-66. DOI:10.1007/s12325-022-02333-9.

5. Hellfritzsch M., Adelborg K., Damkier P, et al. Effectiveness and safety of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation patients switched from vitamin K antagonists: a systematic review and meta-analysis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2020;126(1):21-31. DOI:10.1111/bcpt.13283.

6. Roguljić H, Arambašić J, Ninčević V, et al. The role of direct oral anticoagulants in the era of COVID-19: are antiviral therapy and pharmacogenetics limiting factors? Croat Med J. 2022;63(3):287-94. DOI:10.3325/cmj.2022.63.287.

7. Lee KH, Yeh JT, Wu ML, et al. Oral anticoagulants and cognitive impairment in patients with atrial fibrillation: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Thromb Res. 2024;238:132-40. DOI:10.1016/j.thromres.2024.04.032.

8. Hindley B, Lip GYH, McCloskey AP, Penson PE. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of direct oral anticoagulants. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2023;19(12):911-23. DOI:10.1080/17425255.2023.2287472.

9. Kearon C, Akl EA, Moores L, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016;149(2):315-52. DOI:10.1016/j.chest.2015.11.026.

10. Chan YH, Lee KT, Kao YW, et al. The comparison of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants versus well-managed warfarin with a lower INR target of 1.5 to 2.5 in Asian patients with non-valvular atrial fibrillation. PLoS One. 2019;14(3):e0213517. DOI:10.1371/journal.pone.0213517.

11. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.

12. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638.

13. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI:10.1056/NEJMoa1107039.

14. Боева О. И., Кокорин В. А. Прямые оральные антикоагулянты – новый стандарт лечения тромбоз-ассоциированных состояний. Терапия. 2021;7(4):101-13. DOI:10.18565/therapy.2021.4.101-113.

15. Macleod H, Copty N, Doherty D, et al. Direct Oral Anticoagulants Are Comparable to Low Molecular Weight Heparin at Sustaining the Circulating Extracellular Vesicle and Inflammatory Profiles of Cancer Associated Thrombosis Patients: An Observational Pilot Study. Cancer Med. 2025;14(9):e70920. DOI:10.1002/cam4.70920.

16. Zuo P, Zuo Z, Wang X, et al. Factor Xa induces pro-inflammatory cytokine expression in RAW 264.7 macrophages via protease-activated receptor-2 activation. Am J Transl Res. 2015;7(11):2326-34.

17. Shinozawa E, Nakayama M, Imura Y. TAK-442, a Direct Factor Xa Inhibitor, Inhibits Monocyte Chemoattractant Protein 1 Production in Endothelial Cells via Involvement of Protease-Activated Receptor 1. Front Pharmacol. 2018;9:1431. DOI:10.3389/fphar.2018.01431.

18. Bukowska A, Zacharias I, Weinert S, et al. Coagulation factor Xa induces an inflammatory signalling by activation of protease-activated receptors in human atrial tissue. Eur J Pharmacol. 2013;718(1-3):114-23. DOI:10.1016/j.ejphar.2013.09.006.

19. Borissoff JI, Spronk HM, ten Cate H. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis. N Engl J Med. 2011;364(18):1746–60. DOI:10.1056/NEJMra1011670.

20. Kondo H, Abe I, Fukui A, et al. Possible role of rivaroxaban in attenuating pressure-overload-induced atrial fibrosis and fibrillation. J Cardiol. 2018;71(3):310-9. DOI:10.1016/j.jjcc.2017.08.007.

21. Scott L, Li N, Dobrev D. Role of inflammatory signaling in atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2019;287:195-200. DOI:10.1016/j.ijcard.2018.10.020.

22. Ellinghaus P, Perzborn E, Hauenschild P, et al. Expression of pro-inflammatory genes in human endothelial cells: Comparison of rivaroxaban and dabigatran. Thromb Res. 2016;142:44-51. DOI:10.1016/j.thromres.2016.04.008.

23. Goette A, Mollenhauer M, Rudolph V, et al. Pleiotropic effects of NOACs with focus on edoxaban: scientific findings and potential clinical implications. Herzschrittmacherther Elektrophysiol. 2023;34(2):142-52. DOI:10.1007/s00399-023-00944-5.

24. Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL, et al.; X-VeRT Investigators. Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation: the X-VeRT trial. Eur Heart J. 2014;35(47):3346-55. DOI:10.1093/eurheartj/ehu367.

25. Kirchhof P, Ezekowitz MD, Purmah Y, et al. Effects of Rivaroxaban on Biomarkers of Coagulation and Inflammation: A Post Hoc Analysis of the X-VeRT Trial. TH Open. 2020;4(1):e20-32. DOI:10.1055/s-0040-1701206.

26. Paar V, Jirak P, Gruber S, et al. Influence of dabigatran on pro-inflammatory cytokines, growth factors and chemokines - Slowing the vicious circle of coagulation and inflammation. Life Sci. 2020;262:118474. DOI:10.1016/j.lfs.2020.118474.

27. Lee MH, Koo J, Kwon H, et al. Early apixaban administration considering the size of infarction and functional outcome in acute ischemic stroke. Front Neurol. 2024;15:1302738. DOI:10.3389/fneur.2024.1302738.

28. Kanade GD, Pingale KD, Karpe YA. Activities of Thrombin and Factor Xa Are Essential for Replication of Hepatitis E Virus and Are Possibly Implicated in ORF1 Polyprotein Processing. J Virol. 2018;92(6):e01853-17. DOI:10.1128/JVI.01853-17.

29. Giannis D, Allen SL, Tsang J, et al. Postdischarge thromboembolic outcomes and mortality of hospitalized patients with COVID-19: the CORE-19 registry. Blood. 2021;137(20):2838-47. DOI:10.1182/blood.2020010529.

30. Ramacciotti E, Barile Agati L, Calderaro D, et al.; MICHELLE investigators. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2022;399(10319):50-9. DOI:10.1016/S0140-6736(21)02392-8.

31. Motloch LJ, Jirak P, Mirna M, et al. Early antithrombotic post-discharge therapy using prophylactic DOAC or dipyridamole improves long-term survival and cardiovascular outcomes in hospitalized COVID-19 survivors. Front Cardiovasc Med. 2022;9:916156. DOI:10.3389/fcvm.2022.916156.

32. Zemer-Wassercug N, Haim M, Leshem-Lev D, et al. The effect of dabigatran and rivaroxaban on platelet reactivity and inflammatory markers. J Thromb Thrombolysis. 2015;40(3):340-6. DOI:10.1007/s11239-015-1245-z. Erratum in: J Thromb Thrombolysis. 2015;40(4):523. DOI:10.1007/s11239-015-1271-x.

33. Mele M, Mele A, Imbrici P, et al. Pleiotropic Effects of Direct Oral Anticoagulants in Chronic Heart Failure and Atrial Fibrillation: Machine Learning Analysis. Molecules. 2024;29(11):2651. DOI:10.3390/molecules29112651.

34. Atzemian N, Kareli D, Ragia G, Manolopoulos VG. Distinct pleiotropic effects of direct oral anticoagulants on cultured endothelial cells: a comprehensive review. Front Pharmacol. 2023;14:1244098. DOI:10.3389/fphar.2023.1244098.

35. Fiedler L, Motloch LJ, Dieplinger AM, et al. Prophylactic rivaroxaban in the early post-discharge period reduces the rates of hospitalization for atrial fibrillation and incidence of sudden cardiac death during long-term follow-up in hospitalized COVID-19 survivors. Front Pharmacol. 2023;14:1093396. DOI:10.3389/fphar.2023.1093396.

36. Gupta A, Watkins A, Thomas P, et al. Coagulation and inflammatory markers in Alzheimer’s and vascular dementia. Int J Clin Pract. 2005;59(1):52-7. DOI:10.1111/j.1742-1241.2004.00143.x.

37. Bezabhe WM, Bereznicki LR, Radford J, et al. Oral anticoagulant treatment and the risk of dementia in patients with atrial fibrillation: A population-based cohort study. J Am Heart Assoc. 2022;11(7):e023098. DOI:10.1161/JAHA.121.023098.

38. Zhang C, Gu ZC, Shen L, et al. Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Cognitive Impairment in Atrial Fibrillation: Insights From the Meta-Analysis of Over 90,000 Patients of Randomized Controlled Trials and Real-World Studies. Front Aging Neurosci. 2018;10:258. DOI:10.3389/fnagi.2018.00258.

39. Bian Z, Liu X, Feng T, et al. Protective Effect of Rivaroxaban Against Amyloid Pathology and Neuroinflammation Through Inhibiting PAR-1 and PAR-2 in Alzheimer’s Disease Mice. J Alzheimers Dis. 2022;86(1):111-23. DOI:10.3233/JAD-215318.

40. Graff-Radford J, Lesnick T, Rabinstein AA, et al. Cerebral Microbleeds: Relationship to Antithrombotic Medications. Stroke. 2021;52(7):2347-55. DOI:10.1161/STROKEAHA.120.031515.

41. Grossmann K. Direct Oral Anticoagulants (DOACs) for Therapeutic Targeting of Thrombin, a Key Mediator of Cerebrovascular and Neuronal Dysfunction in Alzheimer’s Disease. Biomedicines. 2022;10(8):1890. DOI:10.3390/biomedicines10081890.

42. January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation: А Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2019;74(1):104-32. DOI:10.1016/j.jacc.2019.01.011. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2019;74(4):599. DOI:10.1016/j.jacc.2019.06.034.

43. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383(9921):955-62. DOI:10.1016/S0140-6736(13)62343-0.

44. Hara T, Fukuda D, Tanaka K, et al. Rivaroxaban, a novel oral anticoagulant, attenuates atherosclerotic plaque progression and destabilization in ApoEdeficient mice. Atherosclerosis. 2015;242(2):639-46. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2015.03.023.

45. Sriram K, Insel PA. Inflammation and thrombosis in COVID-19 pathophysiology: proteinase-activated and purinergic receptors as drivers and candidate therapeutic targets. Physiol Rev. 2021;101(2):545-67. DOI:10.1152/physrev.00035.2020.

46. Cortes-Canteli M, Kruyer A, Fernandez-Nueda I, et al. Long-Term Dabigatran Treatment Delays Alzheimer’s Disease Pathogenesis in the TgCRND8 Mouse Model. J Am Coll Cardiol. 2019;74(15):1910-23. DOI:10.1016/j.jacc.2019.07.081.

47. Caramelli B, Yu PC, Cardozo FAM, et al. Effects of dabigatran versus warfarin on 2-year cognitive outcomes in old patients with atrial fibrillation: results from the GIRAF randomized clinical trial. BMC Med. 2022;20(1):374. DOI:10.1186/s12916-022-02563-2.

48. Jun M, Scaria A, Andrade J, et al. Kidney function and the comparative effectiveness and safety of direct oral anticoagulants vs. warfarin in adults with atrial fibrillation: a multicenter observational study. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2023;9(6):621-31. DOI:10.1093/ehjqcco/qcac069.