Носительство аллелей гена CYP2C19 и возможные межлекарственные взаимодействия у пациентов с ишемической болезнью сердца

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения во всем мире [1][2]. Важным компонентом базисной терапии ИБС является антиагрегантная терапия, направленная на предотвращение коронарных тромботических осложнений [3][4]. Известно, что индивидуальная эффективность и безопасность терапии антиагрегантами (клопидогрел, ацетилсалициловая кислота (АСК), тикагрелор), может значительно варьировать у пациентов различных популяционных выборок, где данные различия часто обусловлены фармакогенетическими факторами, определяющими фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (ЛС) [5].

В частности, варианты нуклеотидной последовательности генов системы цитохрома P450 (CYP2C19), связанных с метаболизмом ЛС, играют ключевую роль в определении индивидуального ответа на антиагреганты у пациентов с ИБС [6]. Так, у пациентов с определенными аллелями гена CYP2C19 может наблюдаться сниженный ответ на клопидогрел, что увеличивает риск повторных сердечно-сосудистых событий, или, напротив, повышение концентрации препарата в крови, что может привести к геморрагическим осложнениям [7]. В российском исследовании показана высокая распространённость генотипов CYP2C9*2 (СТ) среди пациентов с острым коронарным синдромом, где носительство аллеля CYP2C19*2 было значимо связано с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями [8].

Известно, что фармакогенетический анализ позволяет персонализировать антиагрегантную терапию, учитывая наличие вариантов нуклеотидной последовательности генов, связанных с метаболизмом и механизмом действия данных ЛС. Так, варианты гена CYP2C19 имеют ключевую роль в активации действия пролекарства клопидогрела, а их носительство приводит к снижению эффективности терапии и риску рецидива сердечно-сосудистых событий [9-11].

Несмотря на значительный прогресс в изучении фармакогенетики антиагрегантов, многие ее аспекты в реальной клинической практике остаются недостаточно исследованными, включая влияние комбинаций генетических маркеров, взаимодействие с сопутствующей терапией и роль эпигенетических факторов, а также популяционных особенностей [10]. Кроме того, клиническое внедрение фармакогенетического тестирования требует дальнейшей валидации и разработки четких алгоритмов для принятия решений [11].

Цель исследования — провести анализ частот аллелей и генотипов гена CYP2C19, ассоциированных с метаболизмом антиагрегантов у пациентов с ИБС с учетом возможных межлекарственных взаимодействий в реальной клинической практике г. Архангельска.

Материал и методы

Проведено> одномоментное исследование на базе отделения неотложной кардиологии Регионального сосудистого центра ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска. Выполнен молекулярно-генетический анализ для определения частоты встречаемости генотипов и аллелей гена CYP2C19 и анализ возможных межлекарственных взаимодействий.

Критерии включения в исследование: пациенты обоих полов, госпитализированные (первично или повторно в течение 12 мес. после первичной госпитализации с острым коронарным синдромом) в отделение неотложной кардиологии; возраст пациентов более 18 лет; диагноз ИБС (I20.0-I22.0 по МКБ-10); фармакотерапия антиагрегантами — АСК, ингибиторами P₂Y₁₂-рецепторов после обучения по формированию приверженности к терапии в школе «Атеротромбоза» Регионального центра антитромботической терапии; информированное письменное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: отсутствие клинического диагноза ИБС (I20.0-I22.0); отсутствие данных по назначению антиагрегантов; отказ пациента от участия в исследовании.

Факт приёма антиагрегантов устанавливался на основании данных электронной истории болезни, а также при прямом опросе пациентов, подтверждённом данными Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС). В соответствии с клиническими рекомендациями проводились лабораторные исследования: клинический анализ крови (гематологический анализатор Mindray Bc5380), биохимический анализ крови (биохимический анализатор ILab Taurus), коагулограмма (коагулометр автоматический Sysmex CS2000i). Генотипирование полиморфных вариантов гена CYP2C19 выполнено методом полимеразной цепной реакции в реальном времени, анализ вариантов гена CYP2C19: rs28399504 (NM_000769.4:c.1A>G), rs4244285 (NM_000769.4:c.681G>A) и rs4986893 (NM_000769.4:c.636G>A) выполнен на амплификаторе Bio-Rad CFX96 Touch с применением наборов «SNP-Скрин» (ООО «Синтол», РФ). Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СГМУ (г. Архангельск) Минздрава России (протокол заседания №11/12 — 24 от 18.12.2024).

Для статистической обработки данных использовали пакет STATA 2014. Оценку нормальности распределения проводили с помощью критерия Шапиро–Уилка. Сравнение переменных выполняли с применением критерия Манна–Уитни и критерия χ²-Пирсона. Ненормально распределенные величины были описаны при помощи медианы (Ме) (LQ; HQ). Статистически значимыми считали различия при уровне значимости p <0,05.

Результаты

В исследование включено 96 пациентов с ИБС в возрасте от 39 до 100 лет (Ме=70 [ 59; 75]), женщины (Me=75 [ 72; 83]) года, мужчины (Me=64 [ 55; 71]). Пациенты распределены на две группы: первично госпитализированные (n=56, возраст (Ме=69 [ 57; 79]), мужчины — 58,9%, женщины — 41,1%) и пациенты с повторной госпитализацией с рецидивом острого коронарного синдрома (n=40, возраст (Ме=71 [ 61; 81]) лет, мужчины — 62,5%, женщины — 37,5%). Причиной, повторной госпитализации у данной группы пациентов послужил рецидив острого коронарного синдрома с исходом в нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда. Пациенты из группы, госпитализированных повторно в течение 12 месяцев после первичной госпитализации, проходили обучение в школе «Атеротромбоза», принимали назначенную кардиотропную терапию в полном объеме. Группы не различались по возрасту и полу (p=0,05). Статистически значимой разницы между группами по сопутствующей патологии и факторам риска, такой как артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение и курение, выявлено не было, получаемая кардиотропная терапия в обеих группах была эквивалентна. Всем пациентам выполнялось чрескожное коронарное вмешательство, пациентов с догоспитальной тромболитической терапией в представленной выборке не было.

Основные клинико-лабораторные показатели представлены в табл. 1 и 2. Выявлены различия показателя международного нормализованного отношения 1,05 [ 1,00; 1,14] в 1-й группе vs 1,08 [ 1,03; 1,14] во 2-й группе (p=0,041), а также по исходу лечения — во 2-й группе отмечено 4 летальных случая (10%), тогда как в 1-й группе все пациенты были выписаны из стационара (p=0,02).

Всем госпитализированным пациентам были назначены ЛС из группы антиагрегантов как элемент базисной терапии ИБС. Были изучены комбинации антиагрегантов с другими ЛС, одновременное применение которых может вызвать нежелательные межлекарственные взаимодействия, обусловленные их метаболизмом через одни и те же цитохромы, в частности CYP2C19 G681A (rs4244285) и G636A (rs4986893) (табл. 3). Так, самыми распространенными комбинациями ЛС явились следующие: клопидогрел+АСК с пантопразолом (21,3%); клопидогрел+АСК с аторвастатином (41,7%); клопидогрел+АСК с бисопрололом (38,5%), что при наличии фармакогенетической вариабельности эффектов гена CYP2C19 может проявиться нежелательным межлекарственным взаимодействием.

Проведен анализ распределения генотипов в позициях G681A (rs4244285), G636A (rs4986893), A1G (rs28399504) гена CYP2C19 в выборках пациентов, госпитализированных впервые и повторно. В обеих группах выявлены носители низкофункциональных вариантов CYP2C19: G681A (rs4244285) и G636A (rs4986893), относящиеся к промежуточным или медленным метаболизаторам. Вариант A1G (rs28399504) обнаружен только в первой группе (табл. 4). При сравнении частот встречаемости низкофункциональных аллелей изучаемых однонуклеотидных замен в гене CYP2C19 между двумя группами не выявлено статистически значимых различий (табл. 5). Статистически значимых различий между аллельными вариантами гена CYP2C19 и частотой повторных госпитализаций не выявлено (р>0,05) (табл. 6). Однако в исследуемой выборке были выявлены пациенты, являющиеся носителями мутантных аллелей CYP2C19 G681A (rs4244285) и G636A (rs4986893) и принимающие ЛС с возможными неблагоприятными межлекарственными взаимодействиями (клопидогрел и омепразол, клопидогрел и пантопразол), что требует персонифицированного подхода к выбору ЛС с учетом фармакогенетики.

Обсуждение

При анализе фармакотерапии ИБС в исследуемой выборке пациентов выявлены потенциальные нежелательные межлекарственные взаимодействия клопидогрела с ингибиторами протонной помпы (омепразол, пантопразол), которые могут влиять на эффективность проводимой антиагрегантной терапии. Наиболее частой нежелательной реакцией, возникающей при взаимодействии клопидогрела и ингибиторов протонной помпы, является повышение риска желудочно-кишечных кровотечений и снижение эффективности ингибирования тромбоцитов [12][13]. Данный аспект требует дальнейшего изучения в многоцентровых клинических популяционных исследованиях, так как межлекарственное взаимодействие между препаратами может модулировать фармакологический ответ.

У пациентов с повторной госпитализацией отмечено 4 летальных исхода, что, вероятно, подчеркивает необходимость более тщательного мониторинга потенциально возможных межлекарственных взаимодействий у пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов, а также проведения фармакогенетического тестирования. Так, ряд исследований указывает, что носители аллелей G681A (rs4244285) и G636A (rs4986893) гена CYP2C19 могут иметь сниженный ответ на терапию клопидогрелом, что повышает риск тромботических событий и неблагоприятного исхода [14][15]. Полученные результаты частично согласуются с данными других работ, в которых также не всегда демонстрируется связь между наличием патологического варианта гена CYP2C19 с клиническими исходами [11][16]. Возможное объяснение данных расхождений может заключаться в различиях популяционных выборок и методах генотипирования.

Проведенное исследование не подтвердило гипотезу, что носительство низкофункциональных аллелей CYP2C19 (rs4244285, rs4986893, rs28399504) влияет на частоту повторных госпитализаций, что возможно связано с ограниченным размером изучаемой выборки или низкой приверженностью пациентов лечению, что не учитывалось в проведенной работе и будет являться предметом дальнейших исследований.

Ограничения исследования

Исследование проводилось на базе одного Регионального сосудистого центра, включены пациенты одного северного региона, что ограничивает общую применимость полученных результатов, учитывая популяционные особенности региона. Небольшое количество участников могло ограничить статистическую мощность исследования, особенно при анализе редких генетических аллелей. Не все потенциально значимые клинические и генетические факторы (например, аллельные варианты других генов, эпигенетические влияния) были включены в анализ.

Заключение

В исследуемой выборке были выявлены пациенты, являющиеся носителями мутантных аллелей CYP2C19 G681A (rs4244285) и G636A (rs4986893), что требует персонифицированного подхода к выбору ЛС с учетом фармакогенетики пациента. Несмотря на то, что проведенное исследование не выявило статистически значимой связи между наличием низкофункциональных аллелей гена CYP2C19 и частотой повторных госпитализаций, оно подчеркивает важность комплексного персонифицированного подхода к фармакотерапии пациентов с ИБС с учетом возможных межлекарственных взаимодействий и может способствовать оптимизации терапии и улучшению исходов. Необходимо проведение многоцентровых клинических исследований с учетом популяционных особенностей различных этнических групп Российской Федерации и внедрение фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику.

Отношения и Деятельность: нет.

Relationships and Activities: none.