Носительство аллелей гена CYP2C19 и возможные межлекарственные взаимодействия у пациентов с ишемической болезнью сердца

Цель. Провести анализ частот аллелей и генотипов гена CYP2C19, ассоциированных с метаболизмом антиагрегантов у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с учетом возможных межлекарственных взаимодействий в реальной клинической практике г. Архангельска.

Материал и методы. Проведено одномоментное исследование на базе отделения неотложной кардиологии Регионального сосудистого центра ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска. Пациентам выполнен молекулярно-генетический анализ аллелей гена CYP2C19 и анализ возможных межлекарственных взаимодействий. В исследование включено 96 пациентов с диагнозом: «Ишемическая болезнь сердца (I20.0-I22.0 по МКБ-10). Пациенты были разделены на две группы: госпитализированные в стационар впервые и повторно. Генотипирование полиморфных вариантов гена CYP2C19 выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Анализ вариантов гена CYP2C19: rs28399504 (NM_000769.4:c.1A>G), rs4244285 (NM_000769.4:c.681G>A) и rs4986893 (NM_000769.4:c.636G>A) выполнен на амплификаторе Bio-Rad CFX96 Touch с применением наборов «SNP-Скрин» (ООО «Синтол», РФ).

Результаты. В исследование включено 96 пациентов с ИБС в возрасте от 39 до 100 лет. Пациенты распределены на две группы: первично госпитализированные и пациенты с повторной госпитализацией рецидивом острого коронарного синдрома. Группы были сопоставимы по полу и возрасту. Значимые различия наблюдались по показателю международного нормализованного отношения: 1,05 [1,00; 1,14] в первой группе и 1,08 [1,03; 1,14] во второй группе (p=0,04), а также по исходу лечения – во второй группе отмечено 4 летальных случая (10%), тогда как в первой группе все пациенты были выписаны (p=0,016). В обеих группах выявлены носители низкофункциональных вариантов CYP2C19 (G681A, G636A), относящиеся к промежуточным или медленным метаболизаторам, что может иметь значение при межлекарственных взаимодействиях фармакотерапии ИБС в клинической практике. Вариант A1G выявлен только в первой группе (3,6% (n=2)). Статистически значимых различий в частоте низкофункциональных аллелей между группами и по частоте повторных госпитализаций на фоне антиагрегантной терапии выявлено не было. При анализе терапии у пациентов – носителей патологических аллелей выявлены потенциально неблагоприятные межлекарственные взаимодействия, например, клопидогрел и омепразол, в виде снижения эффективности действия клопидогрела и повышения риска желудочно-кишечных кровотечений.

Заключение. В проведенном исследовании не выявлено статистически значимой связи между наличием мутантных аллелей гена CYP2C19 и частотой повторных госпитализаций, но подчеркнута важность комплексного персонифицированного подхода к фармакотерапии пациентов с ИБС. Учет фармакогенетических, клинических и фармакологических факторов может способствовать оптимизации терапии и улучшению исходов терапии ИБС. Для окончательных выводов необходимы дальнейшие исследования с более крупными выборками (включая популяционные). 

1. Sanchis-Gomar F, Perez-Quilis C, Leischik R, Lucia A. Epidemiology of coronary heart disease and acute coronary syndrome. Ann Transl Med. 2016;4(13):256. DOI: 10.21037/atm.2016.06.33.

2. Khan M, Hashim M, Mustafa H, et al. Global Epidemiology of Ischemic Heart Disease: Results from the Global Burden of Disease Study. Cureus. 2020;12(7):e9349. DOI: 10.7759/cureus.9349.

3. Воробьева Н.М., Карпов Ю.А. Длительная двойная антитромбоцитарная терапия — новая возможность улучшить прогноз у пациентов после инфаркта миокарда. Атмосфера. Новости кардиологии. 2017;4(1):2-10.

4. Severino P, D’Amato A, Pucci M, et al. Ischemic Heart Disease Pathophysiology Paradigms Overview: From Plaque Activation to Microvascular Dysfunction. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8118. DOI: 10.3390/ijms21218118.

5. Амлаев К.Р., Хрипунова А.А., Максименко Л.Л. и др. Фармакогенетика как неотъемлемая часть персонифицированной медицины: проблемы и перспективы. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2024;32(2):173-9. DOI: 10.32687/0869-866X-2024-32-2-173-179.

6. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103-41. DOI:10.1016/j. pharmthera.2012.12.007.

7. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(5):959-67. DOI: 10.1002/cpt.2526.

8. Кантемирова Б.И., Абдуллаев М.А., Чернышева Е.Н. и др. Сравнительная оценка влияния носительства полиморфизма генов CYP2C19, CYP2C9, CYP4F2 на клинико-лабораторные особенности пациентов с острым коронарным синдромом. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2023;(1):46-55. DOI: 10.37489/2588-0527-2023-1-46-55.

9. Сычев Д.А., Шпрах В.В., Китаева Е.Ю., Мирзаев К.Б. Полиморфизм генов CYP2C19 И ABCB1, ассоциированный с изменением активности клопидогрела, у больных ишемическим инсультом: клинические и этнические аспекты. Клиническая фармакология и терапия 2019;28(3):79-84. DOI: 10.32756/0869-5490-2019-3-79-84.

10. Sychev DA, Zyatenkov AV, Kukes BG. Clinical pharmacogenetics of antiaggregants: clinical pharmacologist’ point of view. Russian Journal of Cardiology. 2007;(4):91-9. (In Russ.).

11. Сычев Д.А., Зятенков А.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика антиагрегантов: взгляд клинического фармаколога. Российский кардиологический журнал. 2007;(4):91-9.

12. Каралкин П.А., Беляков И.С., Паршина О.В. и др. Опыт внедрения фармакогенетического тестирования по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в многопрофильном стационаре. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2015;2(1):24-9.

13. Kenngott S, Olze R, Kollmer M, et al. Clopidogrel and proton pump inhibitor (PPI) interaction: separate intake and a non-omeprazole PPI the solution? Eur J Med Res. 2010;15(5):220-4. DOI: 10.1186/2047-783X-15-5-220.

14. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009;180(7):713-8. DOI:10.1503/cmaj.082001.

15. Семащенко К.С., Монгуш Т.С., Косинова А.А. и др. Изучение ассоциации нуклеотидных полиморфизмов в генах тромбоцитарных рецепторов и цитохрома Р450 с развитием резистентности к антитромбоцитарным препаратам у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2022;18(3):289-96. DOI: 10.20996/1819-6446-2022-06-15.

16. Логинова И.Ю., Кургузов А.В., Исаев А.С. и др. Влияние полиморфизма генов GUCY1A3 (rs7692387), CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*3 (rs4986893) на метаболизм антитромбоцитарных препаратов и прогноз сердечно-сосудистых осложнений: систематический обзор. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2024;28(4):7-17. DOI: 10.21688/1681-3472-2024-4-7-17.

17. Шаталова Н.А., Сычев Д.А., Мирзаев К.Б. и др. Фармакогенетика и фармакокинетика ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2023;19 (5):470-8. DOI: 10.20996/1819-6446-2023-2970.