Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса у женщин среднего возраста и неблагоприятные факторы и исходы беременности в анамнезе

Введение

В структуре кардиологической патологии сердечной недостаточности (СН) отводится особая роль. Данный факт во многом объясняется постоянным усложнением и обновлением методов ее диагностики: ежегодный прогресс в области визуализации сердца открывает новые перспективы, что напрямую влияет на эволюцию диагностических нормативов. Эти тенденции в наибольшей степени актуальны для сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), чья эпидемиологическая значимость увеличивается с ростом средней продолжительности жизни, частоты случаев ожирения и кардиометаболических расстройств [1]. На долю пациентов с СНсФВ приходится почти 50% от всей популяции страдающих СН, а патофизиологические основы этого состояния остаются недостаточно ­изученными [2][3].

В качестве основных этиологических факторов СНсФВ в настоящее время идентифицированы: пожилой возраст, курение, избыточная масса тела, гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца [4][5]. Также отмечается ассоциация с рядом других параметров, таких как женский пол, сахарный диабет (СД) 2 типа, хроническая болезнь почек, алкогольная зависимость [6]. Важную роль играет неблагоприятно протекающая беременность, отдельно взятые компоненты которой способны вносить как опосредованный, так и независимый вклад в формирование СНсФВ [7]. Известно, что гемодинамические, метаболические и гормональные изменения в организме женщины в гестационном периоде создают предпосылки к развитию функционального ремоделирования сердечно-сосудистой системы, однако при благоприятно протекающей беременности эти изменения являются обратимыми. В то же время диагностированная сердечно-сосудистая патология в этот период может служить отправной точкой для развития СН в отдаленном периоде после беременности [8].

Взаимосвязи между формированием сердечно-сосудистой патологии (в частности, СНсФВ) и неблагоприятными факторами и исходами беременности (НФИБ) исследованы в нескольких научных работах [8][9]. Наиболее изученными гестационными осложнениями считаются артериальная гипертензия (АГ) в период беременности, гестационный СД, преждевременное родоразрешение, а также рождение крупного плода или ребенка с низкой массой тела. При этом вопрос о наличии и силе связей между гестационными осложнениями и СН остается открытым. Примечательно, что распространенность некоторых из этих гестационных осложнений демонстрирует значительный разброс. К примеру, частота АГ беременности, согласно различным источникам, колеблется от 5% до 15%, что может указывать на различие подходов в диагностике столь важного осложнения беременности и, как следствие, недооценку влияния данного фактора на риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в будущем [10].

Особую ценность в контексте изучения отдаленных последствий НФИБ для развития СНсФВ представляет когорта женщин среднего возраста. Эта целевая группа актуальна в связи с тем, что в России пациентки с СНсФВ моложе, чем в западных странах [11]. Также благодаря активному внедрению в практику диагностики начальных стадий СН смещается фокус на категории пациентов более молодого возраста [3][11]. Детальный анализ связи НФИБ с выявлением СНсФВ способен углубить представления о вкладе гестационных осложнений в процесс формирования структурных и функциональных изменений сердца у женщин.

Цель исследования — изучить ассоциации между НФИБ и наличием СНсФВ у пациенток средней возрастной группы.

Материал и методы

В одномоментное (cross-sectional) исследование были включены 102 женщины среднего возраста (45-59 лет по классификации Всемирной организации здравоохранения). Выборка сформирована из пациенток, обратившихся за медицинской помощью в ФГКУ «1586 военный клинический госпиталь» Минобороны Российской Федерации в период с 1 мая по 1 октября 2024 г. амбулаторно в рамках прохождения периодического медицинского осмотра. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ терапии и профилактической медицины» Минздрава России. Всеми участницами подписано информированное согласие.

Критерии включения: возраст 45-59 лет и наличие в анамнезе ≥ одной беременности, закончившейся родоразрешением.

Критерии исключения: систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <50% по данным трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ)), ранее зарегистрированное восстановление ФВ ЛЖ, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохранённой ФВ ЛЖ, выраженная структурная патология сердца в период гестации (в т. ч. перипартальная кардиомиопатия, лёгочная гипертензия, врождённые пороки), декомпенсация заболеваний органов дыхания, пищеварения или нервной системы, активные аутоиммунные или онкологические процессы.

Исследование проведено в три последовательных этапа (рис. 1).

Обследование пациенток

Всем участницам выполнялся комплекс клинических (анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр), лабораторных (определение концентрации N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) при наличии симптомов СН) и инструментальных (проведение трансторакальной ЭхоКГ и диастолического стресс-теста при необходимости) исследований.

ЭхоКГ выполнена на ультразвуковом сканере Mindray M7 в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии/Европейской ассоциации по кардиовизуализации (ASE/EACVI) по количественной оценке камер сердца (2015 г.) [12], требованиями консенсуса EACVI по ведению пациентов с СНсФВ (2022 г.) [13] и методическими указаниями РКО по стандартной трансторакальной ЭхоКГ (2024 г.) [14].

При промежуточной вероятности СНсФВ (2-4 балла без учёта NT-proBNP по шкале Heart Failure Association — Pre-test assessment, Echocardiography & natriuretic peptide, Functional testing, Final aetiology (HFA-PEFF)) или неясном статусе диастолической функции (по алгоритму определения наличия диастолической дисфункции) проводили дополнительную нагрузочную пробу на велоэргометре по протоколу, утверждённому Европейским консенсусом по ХСН (2022 г.) [13].

После комплексной диагностики всех обследованных распределяли на 4 стадии ХСН в соответствии с критериями РКО (2024 г.) и ACC/AHA (2022 г.) [3][15]. Диагноз «СНсФВ» подтверждали при наличии ≥5 баллов по шкале HFA-PEFF [16].

Оценка неблагоприятных факторов и исходов беременности

Для ретроспективного выявления неблагоприятных факторов гестационного анамнеза использовали специализированный опросник, фиксирующий: АГ, любые формы СД, анемию, периферические отёки, протеинурию, рвоту беременных, многоплодие, курение, госпитализации в период беременности, преждевременные роды (<37 нед.), первую беременность после 35 лет, рождение плода массой ≤2500 г или ≥4000 г, самопроизвольный выкидыш и искусственное прерывание беременности.

Статистическая обработка

Накопление, обработка, анализ и визуализация данных проводились при использовании программного обеспечения GraphPad Prism 8, IBM SPSS Statistics 23 и Microsoft Excel 2019. Количественные переменные с нормальным распределением представлены как M±SD, с отличным от нормального — в виде Me [Q1; Q3]. Сравнение двух несвязанных групп проводилось при использовании t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни, для множественных сравнений — при помощи однофакторного дисперсионного анализа или критерия Краскела-Уоллиса. Сравнение качественных признаков проводилось с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера, с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Связь между НФИБ и стадией развития СНсФВ оценивалась с помощью модели логистической регрессии с коррекцией на возраст. Статистическая значимость устанавливалась при уровне p <0,05.

Результаты

Среднее значение возраста обследованных женщин — 53,0±4,3 года, индекс массы тела — 29,7±5,7 кг/м². Среди неблагоприятных факторов гестационного анамнеза преобладала АГ, диагностированная у 55,9% участниц. 41,2% респонденток (n=42) отмечали наличие клинических или лабораторных маркеров ХСН.

Все пациентки были разделены на 4 группы: «Отсутствие СН», n=27; «Повышенный риск СН», n=26 — при наличии ожирения, СД 2 типа или установленных ССЗ; «Пред-СН», n=37 — при выявлении структурно-функциональных нарушений сердца или повышении концентрации NT-proBNP при отсутствии клинических проявлений СН; «СНсФВ», n=12 — при верификации у пациенток 1 стадии СНсФВ. Между группами не было выявлено различий по возрасту, частоте курения, частоте сердечных сокращений, акушерско-гинекологическому анамнезу, спектру коморбидности (за исключением АГ) и постоянно принимающейся терапии (кроме доли пациенток, принимающих ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы). В то же время большинство ведущих структурно-функциональных показателей сердца, характеризующих диастолическую функцию, и уровень NT-proBNP статистически значимо различались (рис. 2).

Среди НФИБ наиболее часто встречались: прерванная беременность (61,8%), отёки нижних конечностей (53,9%) и рвота беременных (41,6%). Госпитализации по любым причинам отмечены в 37,2% случаев, АГ беременности — в 30,2%, анемия — в 25,8% случаев.

Анализ результатов исследования, выполненных с помощью логистической регрессии (с коррекцией на возраст), показал, что с предстадией СН значимо ассоциированы АГ, протеинурия и преждевременные роды в предшествующих беременностях, тогда как клинически выраженная СНсФВ была связана с АГ и курением во время беременности. Группа «Повышенный риск СН» значимых связей с НФИБ не демонстрировала (рис. 3, 4).

АГ гестации была определена в качестве ключевого неблагоприятного фактора, демонстрирующего устойчивую связь с различными стадиями СНсФВ. Исходя из этого на втором этапе исследования был проведен сравнительный анализ, направленный на оценку различий в клинико-анамнестических и эхокардиографических параметрах между группами пациенток с наличием и отсутствием АГ в гестационном периоде.

У пациенток, имевших АГ во время беременности, в возрасте 45-59 лет регистрируются статистически значимо более высокие показатели артериального давления. У этой группы пациенток отмечается большая распространенность гипертонической болезни и СД, а также более высокая частота выявления клинически значимых симптомов СН. Эхокардиографическая оценка также продемонстрировала менее благоприятный профиль по большинству изучаемых морфофункциональных параметров сердца по сравнению с группой контроля. Так, параметры структурного ремоделирования (индекс массы миокарда ЛЖ, индексированный конечный систолический объем левого предсердия) были хуже в группе пациенток с АГ беременности. Аналогичные направления изменений отмечены в отношении функциональных показателей сердца, характеризующих диастолическую функцию — наличие АГ во время беременности определяло более выраженное нарушение показателей давления наполнения левого желудочка (соотношение Е/е’, пиковые скорости e’, систолическое давление в легочной артерии и Vmax ТР). Наряду с этим отмечено значимое утолщение эпикардиальной жировой ткани у женщин с АГ беременности по сравнению с контрольной группой. Важно подчеркнуть, что при этом значимых межгрупповых различий в концентрации NT-proBNP зафиксировано не было (табл., рис. 5).

Обсуждение

В последнее время накапливается все больше данных, посвященных отдаленным кардиоваскулярным последствиям осложненной беременности, в частности, ассоциации между НФИБ и развитием СНсФВ. Однако надежность этих связей, их причинно-следственный характер и лежащие в основе патогенетические механизмы остаются предметом дискуссий. Основную методологическую сложность представляет значительный временной промежуток между воздействием НФИБ и манифестацией СНсФВ, что находит отражение в разнообразном дизайне исследований, подходов к сбору и анализу информации. В этой связи многие выводы базируются на ретроспективном анализе данных регистров, что неизбежно сопряжено с риском систематических ошибок. Кроме того, роль ряда факторов, таких как курение или протеинурия во время беременности, остается малоизученной.

Существенную проблему представляет отсутствие унифицированных диагностических критериев СНсФВ. В настоящее время, наряду с «упрощенным подходом» [17], применяются алгоритмы HFA-PEFF и H2FPEF, которые, однако, могут давать вариабельные результаты. В данном исследовании для верификации диагноза использовалась шкала HFA-PEFF, поскольку она интегрирует широкий спектр параметров диастолической функции и обладает высокой специфичностью (93%) и положительной прогностической ценностью (98%) при сумме баллов ≥5 [18].

В представленном исследовании выполнен сравнительный анализ показателей структуры и функции сердца у пациенток среднего возраста, находящихся на различных стадиях континуума СНсФВ. Полученные результаты выявили ассоциацию нарушений морфометрических показателей сердца и параметров диастолической функции со стадиями развития сердечной недостаточности. Особого внимания заслуживают выявленные различия между группой «без СН» и «Пред-СН», так как у последних симптомы часто отсутствуют, и изменения остаются невыявленными в рутинной практике.

Отдельного обсуждения требуют значения NT-proBNP. Хотя его концентрация была выше у пациенток с «Пред-СН» и «СНсФВ», даже в группе с установленным диагнозом медиана незначительно превышала референсные значения, а у 4 из 12 пациенток оставалась в норме. Эти данные согласуются с литературными сведениями о том, что у значительной доли пациентов с СНсФВ уровень натрийуретических пептидов не достигает диагностических порогов, ­характерных для СН со сниженной ФВ [19].

Основной задачей работы был поиск ассоциаций между НФИБ и стадиями развития СНсФВ. Исследуемая когорта, состоявшая из относительно здоровых женщин среднего возраста без тяжелой кардиальной патологии, была представлена преимущественно пациентками с начальными стадиями СН («Повышенный риск СН» и «Пред-СН»); пациенток со 2 стадией СНсФВ выявлено не было. Результаты демонстрируют, что наибольшая связь с СНсФВ наблюдается для гипертензивных осложнений и курения в период беременности, в то время как с предстадией СН ассоциированы АГ, протеинурия и преждевременные роды.

Выявленная связь между СНсФВ и АГ беременности согласуется с данными проведенных ранее зарубежных исследований, подтверждающими негативное влияние гипертензии гестационного периода на отдаленный кардиоваскулярный прогноз [8][20][21]. Однако сведения о связи СН с другими НФИБ, такими как курение, ограничены и в основном получены в экспериментальных моделях, что затрудняет их экстраполяцию на человека [22].

Ограничения исследования

Ретроспективный характер исследования наложил определенные ограничения на оценку и интерпретацию данных. В частности, отсутствовала возможность детальной стратификации АГ во время беременности на отдельные подтипы, такие как преэклампсия, хроническая АГ и гестационная АГ.

Существенным методологическим ограничением служила низкая информированность респонденток о наличии у них протеинурии во время беременности. Данное обстоятельство создает потенциальный риск возникновения ошибки воспоминания (recall bias), что могло повлиять на значимость результатов, связанных с оценкой роли протеинурии как неблагоприятного фактора беременности. В отношении таких факторов, как курение, выкидыши и прерванные беременности существует вероятность смещения вследствие нежелания предоставлять социально неодобряемую или травмирующую информацию. Этот факт (в совокупности с небольшим количеством наблюдений курения во время беременности, n=13) может лежать в основе отсутствия выявленных ассоциаций между курением и предстадией СН при наличии таковой связи с 1 стадией СНсФВ. Ввиду гетерогенности данных о преждевременных родах, для анализа использовались обобщенные детерминанты неудачной беременности. Некоторые параметры (СД, многоплодие, поздняя первая беременность) не анализировались из-за низкой частоты встречаемости (<5 случаев).

Обнаруженные ассоциации между НФИБ и стадиями СНсФВ были скорректированы на возраст, но не на другие потенциальные искажающие факторы. Это позволяет предполагать наличие связи, однако ее подтверждение требует применения более мощных прогностических моделей на расширенной выборке с включением большего числа ковариат. Окончательная же оценка НФИБ как независимых предикторов ССЗ требует проведения проспективных исследований с длительным наблюдением, что сопряжено с организационными сложностями.

Заключение

В результате проведенного исследования установлено, что АГ, протеинурия и курение в анамнезе беременности ассоциированы с наличием различных стадий развития СНсФВ при достижении среднего возраста (45-59 лет). Наличие АГ во время беременности сопровождается более выраженными изменениями структурных и функциональных показателей сердца в отдаленном периоде. Полученные результаты подчеркивают важность углубленного кардиологического обследования пациенток среднего возраста с отягощенным акушерским анамнезом, что имеет существенное значение для практического здравоохранения.

Благодарности.

Авторы выражают признательность за помощь в выполнении работы Одегову Д. А., Редниковой К. А., Назарову А. С., Бурлову Н. И., Марцевичу С. Ю.

Отношения и Деятельность. Исследование выполнено в соответствии с научно-исследовательской работой ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России в рамках темы «Разработка информационно-аналитической системы для прогнозирования и улучшения исходов путем оптимизации подходов к ведению пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса с использованием мультимаркерной стратегии и методов искусственного интеллекта» (гос. регистрация № 125021902559-3 от 19.02.2025 г.).

Relationships and Activities. The study was performed in accordance with the research work of the Federal State Budgetary Institution National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation under the theme "Development of an information and analytical system for predicting and improving outcomes by optimizing approaches to managing patients with decompensated heart failure with preserved ejection fraction using a multi-marker strategy and artificial intelligence methods" (state registration No. 125021902559-3 dated 02/19/2025).