Система аргинин-вазопрессина как важное звено патогенеза хронической сердечной недостаточности: от теории к поиску терапевтических стратегий

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это сложный, прогрессирующий клинический синдром, характеризующийся неспособностью сердца обеспечивать гемодинамику, удовлетворяющую метаболические потребности организма [1]. В основе патогенеза ХСН лежит длительная гиперактивация и персистирующий дисбаланс различных нейрогормональных систем: ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатико-адреналовой, аргинин-вазопрессиновой (АВП) систем и системы натрийуретических пептидов. Традиционно большее внимание уделяется обсуждению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы натрийуретических пептидов, эффекты которых к настоящему времени хорошо изучены [2][3]. Роль системы АВП требует дальнейшего изучения.

Система АВП, также известная как система антидиуретического гормона (АДГ), была открыта на рубеже XIX-XX веков. В 1895 г. G. Oliver и Е. Schafer сообщили медицинскому сообществу о способности внутривенно введенного экстракта задней доли гипофиза повышать артериальное давление у собак [4]. В 1913 г. R. von den Velden описал антидиуретическое действие АДГ при несахарном диабете. Долгое время прессорный и антидиуретический эффекты приписывались разным молекулам, пока не была установлена химическая природа гормона, обладающего обоими эффектами и названного в 1920 г. вазопрессином. Осуществивший синтез вазопрессина и окситоцина биохимик из университета Джорджа Вашингтона V. Du Vigneaud в 1955 г. был удостоен Нобелевской премии [5].

В настоящее время доказано, что система АВП играет ключевую роль в регуляции водного баланса и гомеостаза организма. Анатомически система представлена гипоталамусом и задней долей гипофиза. В крупноклеточных нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядра гипоталамуса выделяется пре-про-АВП, трансформирующийся в про-АВП, который в составе нейросекреторных гранул транспортируется в заднюю долю гипофиза и распадается на АВП, копептин и транспортный белок нейрофизин [6].

Под действием гемодинамических или осмотических стимулов пептиды секретируются в кровеносное русло и взаимодействуют с соответствующими орган-специфическими рецепторами (V1A, V1B, V2) [7]. Ведущими функциями системы АВП, как в физиологических условиях, так и при различных заболеваниях, являются регуляция гомеостаза жидкости и сосудистого тонуса в организме [8]. Факторы, регулирующие активность системы АВП у здоровых лиц, можно подразделить на осмотические и неосмотические [9].

Осмотический путь стимуляции системы АВП

Основным регулятором секреции АВП является осмотическая концентрация плазмы, которая представляет собой суммарную концентрацию растворенных осмотически активных неорганических и органических веществ: хлорида и бикарбоната натрия, глюкозы, мочевины, белковых соединений, этанола, ацетона, некоторых лекарственных средств, в плазме [10]. Осмотическая концентрация может выражаться как осмолярность (при расчете на 1 литр раствора (плазмы)) или как осмоляльность (при расчете на 1 кг растворителя (воды)). Прямое определение осмоляльности — сложный и дорогостоящий процесс, поэтому в повседневной клинической практике принято использовать расчетные формулы или калькуляторы [11]. Всего было предложено около 15 формул, из которых в нашей стране наиболее часто использовалась следующая:

Осмоляльность = 2 × [Na (ммоль/л)] + 2 × × [K (ммоль/л)] + мочевина (ммоль/л) + глюкоза (ммоль/л) + 0,033 × [общий белок (г/л)], учитывающая довольно большой ряд переменных [11]. Однако специалисты все больше сходятся во мнении, что наилучшей является простейшая формула, известная как уравнение Уортли (Worthley):

Осмоляльность = 2 × [Na (ммоль/л)] + глюкоза (мг/дл) /18 + азот мочевины (мг/дл) /2,8, или в переводе в единицы, используемые в большинстве отечественных анализаторов:

Осмоляльность = 2 × [Na (ммоль/л)] + глюкоза (ммоль/л) + азот мочевины (ммоль/л) [11].

В норме осмоляльность плазмы составляет 285-295 мОсм/кг (миллиосмоль/кг).

Повышенная осмоляльность (гиперосмоляльность), наблюдаемая при обезвоживании или избытке соли, приводит к стимуляции осморецепторов, расположенных в гипоталамусе. Осморецепторы вызывают выделение АВП (АДГ), копептина и нейрофизина из задней доли гипофиза в кровоток. Регуляция объема крови и осмоляльности плазмы обеспечивается эффектами от связывания АДГ с V2-рецепторами почек, расположенными на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек, что приводит к вставке водных каналов аквапорина-2 в апикальную мембрану, увеличению реабсорбции воды и возвращает осмоляльность к нормальным значениям 285-295 мОсм/кг [2][12].

Чувствительность выделения АВП к изменениям в осмоляльности значительна. Даже небольшое увеличение осмоляльности (в диапазоне 1-2%) может значительно стимулировать секрецию АВП [9].

При снижении осмолярности плазмы (например, в случаях гипоосмолярности или избытка жидкости) секреция АВП снижается, что приводит к увеличению диуреза и нормализации осмоляльности. Таким образом, система АВП функционирует как важный элемент поддержания гомеостаза в ответ на колебания водного обмена.

Неосмотический путь стимуляции системы АВП

Активность системы АВП может регулироваться целым рядом неосмотических факторов, среди которых ведущая роль принадлежит нарушениям гемодинамики и стрессу. Любые ситуации, сопровождающиеся снижением артериального давления или сердечного выброса (коллапс, шок, сердечная недостаточность, сепсис и пр.), приводят к стимуляции системы АВП за счет активации эфферентной иннервации с барорецепторов сонных артерий, дуги аорты, левого предсердия [13]. Высвобождение АВП способствует задержке воды и вазоспазму, что приводит к повышению артериального давления [14].

Регуляция сосудистого тонуса осуществляется посредством V1-рецепторов, расположенных в гладких мышцах сосудов. Взаимодействуя с ними, АВП оказывает вазопрессорный эффект, увеличивает системное сосудистое сопротивление и способствует повышению артериального давления, что является важной адаптивной реакцией при гипотензии [15].

Физиологические и психологические стрессовые факторы (боль, тревога, рвота или обезвоживание другого происхождения, травма, воспалительные заболевания различной локализации и пр.) также могут способствовать увеличению выделения АВП независимо от изменений осмолярности [14][16]. Стресс-индуцированная активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и непосредственная стимуляция супраоптического и паравентрикулярного ядер приводит к увеличению секреции АВП для поддержания гемодинамической стабильности во время стрессовых реакций [13][14].

В качестве примера стресс-индуцированной гиперактивации системы АВП представляем клиническую ситауцию. Пациентка, 62 лет, не страдавшая заболеваниями сердечно-сосудистой системы, госпитализирована с клиникой обострения калькулезного холецистита. После 4 дней тошноты и необильной рвоты возникла гипонатриемия 111,4 ммоль/л и гипокалиемия 2,3 ммоль/л со снижением расчетной осмоляльности плазмы до 224,59 мОсмоль/кг. Через 48 ч консервативной спазмолитической и противовоспалительной терапии и инфузии физиологического раствора NaCl и 4% раствора КCl уровень натрия составил 148 ммоль/л, калия — 4,2 ммоль/л, расчетная осмоляльность — 294 мОсмоль/кг. Можно предполагать, что совокупность стрессовых факторов привела к осмос-независимой стимуляции секреции АДГ с развитием гипонатриемии и гипокалиемии разведения, а восстановление адекватной секреции АВП привело к нормализации электролитного баланса и осмоляльности плазмы.

Таким образом, АВП участвует в поддержании гомеостаза, удерживая значения осмолярности сыворотки в узком диапазоне 285-295 мОсм/л [10]. Осмотическая активация происходит в ответ на изменения плазменной осмолярности, тогда как неосмотическая активация может происходить в условиях гиповолемии и стресса. Стимулируя задержку воды, АВП напрямую влияет на объем крови и, следовательно, на артериальное давление и сердечный выброс [8][9][16].

Можно констатировать, что у здоровых людей осмотическая регуляция АВП, основанная на механизмах отрицательной обратной связи, является частью сложной системы, которая включает ренин-ангиотензиновую систему и симпатическую нервную систему, участвующих в поддержании гидробаланса и адекватной гемодинамики.

Роль гиперактивации АВП в патогенезе ХСН

Понимание физиологических основ функционирования системы АВП имеет важное значение в обсуждении ее патогенетической роли при ХСН. Можно предполагать, что при ХСН дисбаланс системы АВП в условиях гиперактивации других систем, в первую очередь ренин-ангиотензин-альдостероновой, приводит к их синергичным эффектам в отношении повышения пред- и постнагрузки на миокард и усилению ремоделирования сердца и сосудов.

Исследования последних лет на животных моделях и немногочисленные клинические исследования показали, что развитие ХСН сопровождается нарушением механизмов регуляции системы АВП [13][14][17][18]. Первое сообщение о повышении активности АДГ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было опубликовано японским исследователем Y. Yamane в 1968 г. [17]. Более поздние работы американских исследователей подтвердили гиперактивацию системы АВП у пациентов с острой сердечной недостаточностью и гипонатриемией [18], а позднее  — с ХСН с гипонатриемией или без нее [3]. Однако до настоящего времени имеются весьма немногочисленные сведения об активности системы АВП у пациентов ХСН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка [19].

В течение длительного времени повышение уровней АВП и копептина, выделяющих в эквимолярных концентрациях, у пациентов с ХСН с сохраненной ФВ левого желудочка рассматривалось в рамках эпифеномена [9], но последующие исследования позволили установить ключевые механизмы вовлечения системы АВП и ее медиаторов в патогенез ХСН [14].

К настоящему времени известно, что АВП может участвовать в патогенезе ХСН за счет нескольких механизмов. Так, активация рецептора V1А увеличивает содержание внутриклеточного кальция в гладких мышцах сосудистой стенки и клетках миокарда, что приводит к увеличению сосудистого тонуса и патологической гипертрофии сосудистой стенки и миокарда [17][20]. Повышение периферического сосудистого сопротивления приводит к увеличению постнагрузки, что дополнительно способствует прогрессированию ремоделирования левого желудочка и прогрессированию ХСН. Активация рецептора V2 увеличивает задержку жидкости в почечных канальцах и, таким образом, может способствовать увеличению объема циркулирующей крови, повышению преднагрузки, диастолическому напряжению стенки, отеку эндотелия и электролитным нарушениям (гипонатриемии и гипокалиемии) [15][21] (рис.).

Двойные эффекты АВП — стимуляция задержки жидкости и вазопрессорные эффекты — могут способствовать ухудшению симптоматики застойных явлений, таких как асцит, гидроторакс, гидроперикард и анасарка [17], приводить к прогрессированию ХСН и участвовать в формировании кардиопульмонального, кардиоренального и сердечно-печеночного синдромов [14] .

В литературных источниках описано повышение уровня АВП у больных с ХСН, наблюдаемое даже при нормоволемии или низкой осмоляльности плазмы, что указывает на неосмотический путь активации системы АВП при сердечной недостаточности [12-15].

Результаты когортного исследования, опубликованного ранее, показали, что у пациентов с ХСН возможно развитие другой формы функциональной недостаточности системы АВП — отсутствие ее активации в ответ на повышение осмоляльности плазмы, что может быть обозначено как «осмотическая несостоятельность» [29].

В качестве примера дисбаланса системы АВП представляем клинический сценарий. Пациент 60 лет, длительно страдает гипертонической болезнью и ожирением 2 ст., и имеет в течение последних 3 лет симптомы ХСН с умеренно сниженной ФВ 41% и хронической болезни почек С3b со снижением скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI до 48 мл/мин/1,73 м². Уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида составляет 2057,3 пг/мл. Несмотря на высокие значения осмоляльности плазмы — 337,1 мОсмоль/кг, концентрация копептина у него составила 3,87 нг/мл, что значимо ниже средних показателей как у здоровых лиц (5-12 нг/мл), так и у пациентов с ХСН [8][29]. Данный сценарий демонстрирует вариант «осмотической несостоятельности», когда гиперосмолярность плазмы не приводит к активации системы АВП.

Таким образом, система АВП при ХСН может активироваться осмотическим и неосмотическим путями, что наталкивает на мысль о возможных разных точках приложения в лечении этих пациентов.

Биомаркер копептин: косвенный показатель активности системы АВП

Копептин — это производное АВП, которое вырабатывается в гипофизе одновременно с ним. Он образуется из пре-прокопептина, выделяется в эквимолярных количествах с АВП и, будучи более стабильным in vitro, используется для косвенной оценки уровня АВП, измерение концентрации которого может быть затруднено из-за его быстрого распада. Копептин же отличается более длительным периодом жизни и легко поддается анализу с помощью стандартных лабораторных тестов, что делает его предпочтительным биомаркером в клинической практике для получения информации о состоянии системы АВП [8].

Несмотря на потенциальную привлекательность копептина, как диагностического и прогностического маркера при различных острых состояниях и декомпенсации хронических заболеваний, до настоящего времени проведено весьма небольшое количество исследований, как в нашей стране, так и в мире, посвященных его роли в патогенезе различных заболеваний. Описаны единичные случаи применения копептина как маркера тяжести состояния и неблагоприятных исходов у пациентов с сепсисом [22], острым аппендицитом [16], пневмонией [23], черепно-мозговой травмой [24], острым нарушением мозгового кровообращения [25] и хронической обструктивной болезнью легких [26]. В эндокринологической практике копептин предлагается к использованию при дифференциальной диагностике некоторых вариантов несахарного диабета [27].

Результаты клинических исследований диагностической и прогностической значимости копептина у пациентов с ХСН продемонстрировали противоречивые результаты. Так, в работах D. Mu и соавт. (2022 г.) и K. B. Karki и соавт. (2023 г.) выявлена ассоциация повышенных уровней копептина со степенью тяжести, функциональным классом и прогнозом у пациентов с ХСН [25][28]. В отечественных исследованиях не получено результатов, свидетельствующих о влиянии уровня копептина на тяжесть течения ХСН и ее прогноз, однако отмечено негативное влияние повышенного уровня копептина на показатели эндотелиальной дисфункции у больных ХСН, в том числе с сохраненной ФВ ЛЖ [29].

Предлагавшиеся в работах S. Neuhold и соавт., B. Stoiser и соавт., диагностические стратегии по применению копептина как дополнительного маркера оценки неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН при недостаточной информативности натрийуретических пептидов, а также использование мониторинга его уровня как критерия ответа на терапию и фактор прогноза повторных госпитализаций у пациентов с ХСН [30][31], так и не вошли в клиническую практику в связи с отсутствием подтверждений в последующих исследованиях. Тем не менее и в ряде недавно опубликованных работ авторы отводят копептину важную роль в улучшении индивидуализированной стратегии лечения путем выявления пациентов, которые могут быть подвержены большему риску неблагоприятных исходов [32], и выступают за интеграцию определения копептина в рутинную клиническую практику для более точной стратификации риска пациентов с ХСН, хронической болезнью почек, инфарктом миокарда [33, 34], стенозом сонных артерий [35]. Столь неоднозначная позиция биомаркера требует дополнительных исследований, направленных на изучение многогранной роли копептина как предикторного инструмента во врачебной практике. Будущие исследования должны сосредоточиться на установлении стандартизированных методов измерения копептина и изучении его роли в выборе персонализированных стратегий лечения. Раскрытие диагностического и прогностического потенциала копептина призвано улучшить исходы лечения пациентов за счет создания возможности более обоснованного выбора подходов к лечению ХСН.

Возможные терапевтические мишени в лечении ХСН с гиперактивацией системы АВП

Понимание функционирования системы АВП при ХСН должно привести к разработке целенаправленных терапевтических стратегий, которые могут облегчить симптомы, улучшить результаты терапии, клинические исходы и повысить качество жизни пациентов с сердечной недостаточностью.

Многофакторный характер взаимодействия нейрогормональных систем — аргинин-вазопрессиновой, ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатико-адреналовой, ставит перед врачами серьезные задачи выбора персонализированных подходов, учитывающих как осмотические, так и неосмотические (нейрогормональные) влияния на задержку жидкости у пациентов с ХСН [36].

Имеются результаты исследований, демонстрирующие, что управление такими триггерами в неосмотической активации системы АВП, как боль, тревога и инфекция значимо снижают уровни АДГ и, соответственно, задержку жидкости в организме при ХСН, улучшая качество жизни пациентов [37]. В связи с этим авторы рекомендуют включение стратегий управления вышеуказанными факторами в протоколы лечения пациентов с ХСН с целью контроля выраженности застойных явлений.

В настоящее время уже создан новый класс препаратов — антагонистов V2 рецепторов АВП — ваптанов. Эффективная блокада действия АВП на рецепторы V2 представляет собой новый подход к коррекции перегрузки объемом, особенно в условиях гипонатриемии. Антагонисты рецепторов вазопрессина являются мощными акваретиками — диуретиками, которые избирательно усиливают выведение из организма только свободной воды, не влияя при этом на уровень электролитов [21]. Ваптаны особенно показаны при гиперволемических гипонатриемических состояниях, таких как ХСН и цирроз печени, а также при эуволемических гипонатриемических состояниях, таких как синдром неадекватной секреции АДГ [21][38], когда применение салуретиков не представляется возможным.

Так как воздействие на пути активации АВП с помощью антагонистов V2 рецепторов представляют собой более тонкую регуляцию водного баланса, их применение в клинической практике может значительно сократить показания к применению традиционных диуретиков или добиться большей эффективности диуретической терапии у пациентов с рефрактерными отеками путем применения комбинации «классической» диуретической терапии и антагонистов рецепторов вазопрессина [39].

В контексте кардиоренального синдрома у пациентов с ХСН обсуждается усугубление почечной дисфункции на фоне задержки жидкости под влиянием АВП. В связи с этим предлагается воздействовать как на сердечные, так и на почечные механизмы сердечной недостаточности с целью нормализации водного баланса [21][39][40]. Однако одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) антагонисты V2 рецепторов Conivaptan (2004 г.) и Tolvaptan (2009 г.) в Российской Федерации до настоящего времени не зарегистрированы.

Заключение

Осмотические механизмы активации АВП включают реакцию на изменения в плазменной осмоляльности, когда ее повышение приводит к выделению АВП для увеличения реабсорбции воды в почках. Неосмотическая активация АВП происходит в ответ на гемодинамические изменения, такие как снижение артериального давления, а также на стрессоры, вызывая его выделение, независимо от уровня осмоляльности. Эта дисрегуляция, особенно у пациентов с ХСН, отражает важность понимания обоих механизмов для разработки эффективных стратегий лечения.

Копептин, являющийся неактивным метаболитом АВП, стал важным биомаркером оценки активности аргинин-вазопрессиновой системы и рассматривается в качестве одного из потенциальных биологических критериев степени тяжести ХСН.

Расширение представлений о роли АВП в гомеостазе жидкости в настоящем и оптимизация подходов к терапии в будущем потенциально должны способствовать повышению контроля симптоматики и улучшению эффективности терапии пациентов с ХСН. Эти идеи открывают путь к персонифицированным терапевтическим стратегиям, направленным на эффективное управление водным балансом и сокращение бремени осложнений ХСН.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.