Взаимосвязь гипонатриемии и госпитальной летальности у пациентов кардиологического стационара: ретроспективный анализ

Введение

Гипонатриемия характеризуется снижением концентрации натрия в крови <135 ммоль/л и представляет собой наиболее часто встречающееся в клинической практике нарушение водно-электролитного баланса [1]. Точная распространённость гипонатриемии неизвестна, по данным разных авторов, она колеблется от 4 до 50%, что зависит от типа исследования, изучаемой популяции, а также от тяжести гипонатриемии [2][3]. Острая гипонатриемия приводит к повышению внутричерепного давления и развитию отека мозга [3][4]. Наиболее серьёзным потенциальным осложнением является гипонатриемическая энцефалопатия — неотложное состояние, которое при отсутствии надлежащего лечения может привести к смерти или необратимому повреждению головного мозга [5]. Однако не только острая, но и хроническая, в том числе легкая (уровень натрия в сыворотке крови 130-135 ммоль/л), гипонатриемия связана с повышенным риском смертности, как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, таких как болезни сердца, печени и хроническая болезнь почек, а также у населения в целом [6].

Несмотря на значительный интерес к этой проблеме в последние десятилетия, влияние уровня натрия в крови на исход госпитализации пациентов с гипонатриемией в условиях кардиологического стационара изучено недостаточно.

Цель исследования — оценка ассоциации уровня натрия с госпитальной летальностью пациентов, находившихся в кардиологическом стационаре и имевших гипонатриемию, зарегистрированную за время госпитализации хотя бы однократно.

Материал и методы

В одноцентровое ретроспективное исследование включены все пациенты в возрасте от 18 лет, поступившие в отделения государственного бюджетного учреждения Рязанской области «Областной клинический кардиологический диспансер» в период с 05.06.2024 по 26.03.2025, у которых по результатам анализов, проведенных во время госпитализации выявлена гипотоническая гипонатриемия и которые дали согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России 21.02.2025. Пациенты, госпитализированные с острым коронарным синдромом и/или острым инфарктом миокарда (ИМ), были исключены. В ходе исследования анализировались данные историй болезни пациентов.

Гипонатриемией считали снижение концентрация натрия в плазме <135 ммоль/л [1]. С биохимической точки зрения под легкой гипонатриемией понимали уровень натрия — 130-135 ммоль/л; под умеренной гипонатриемией — 125-129 ммоль/л; под тяжелой гипонатриемией <125 ммоль/л [1]. Легкими симптомами гипонатриемии считали тошноту без рвоты, головную боль и спутанность сознания, тяжелыми — рвоту, кардиореспираторный дистресс, судороги, глубокую сонливость и кому (шкала комы Глазго <8) [1]. Все зарегистрированные случаи гипонатриемии отнесены к хронической гипонатриемии.

Гипотоническая гипонатриемия определялась при эффективной осмоляльности плазмы <275 мОсм/кг [1], которая рассчитывалась по следующей формуле =2×[натрий (ммоль/л)] + [глюкоза (ммоль/л)]¹[7].

Гиперволемическая гипонатриемия диагностировалась по наличию признаков гиперволемии (одышка, отеки). Гиповолемическая и эуволемическая гипонатриемия отдельно не выделялись в связи с тем, что данные собирались ретроспективно и отсутствовала возможность точно установить характер негиперволемической гипонатриемии.

Пациентам выполнялись стандартные методы обследования, 86,6% пациентов проводилась эхокардиография на ультразвуковом аппарате Philips Affiniti 70.

Статистический анализ проводился с использованием программ StatTech v. 4.9.5 (ООО «Статтех», Россия) и SPSS Statistics v. 26 (Chicago, IL). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критериев Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова. Количественные показатели в случае их нормального распределения описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), в случае отсутствия нормального распределения — с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента, t-критерия Уэлча и U-критерия Манна-Уитни. Сравнение процентных долей выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона и точного критерия Фишера. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей рассчитывалось отношение шансов odds ratio (ОR) с 95% доверительным интервалом (ДИ). В случае нулевых значений числа наблюдений в ячейках таблицы сопряженности расчет отношения шансов выполнялся с поправкой Холдейн–Энскомб.

Для предварительной оценки связи каждого потенциального фактора с госпитальной летальностью проводился однофакторный логистический регрессионный анализ. Переменные, достигшие уровня значимости p<0,05 в однофакторном анализе, рассматривались как кандидаты для включения в многофакторную модель. Учитывая ограниченное число событий (n=19), окончательный отбор предикторов проводился с учётом клинической значимости, величине связи с исходом в однофакторном анализе и результатов оценки мультиколлинеарности,

Мультиколлинеарность оценивалась путём анализа матрицы парных корреляций между всеми переменными, включёнными в однофакторный анализ. Для количественных и порядковых признаков использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена и коэффициент Пирсона, для категориальных — коэффициент V Крамера. При наличии сильной корреляции (для настоящего исследования порог |r| >0,6) между двумя предикторами один из них исключался из многофакторной модели во избежание дублирования информации и нестабильности оценок.

Для подтверждения независимого влияния гипонатриемии построена прогностическая модель вероятности летального исхода при помощи метода логистической регрессии с пошаговым включением (Forward Conditional). В дальнейшем для оценки вероятности летального исхода в стационаре у пациентов с гипонатриемией разработаны три модели логистической регрессии. Цель построения нескольких моделей — проверка устойчивости влияния гипонатриемии при включении различных клинических факторов, отражающих тяжесть сердечно-сосудистой патологии, а также сравнение их прогностической ценности. Для каждой модели оценивались общая значимость, качество подгонки (R² Нэйджелкерка), калибровка (тест Хосмера–Лемешова), коэффициенты регрессии, а также классификационные показатели при едином пороге отсечения 0,15. Этот порог выбран для повышения чувствительности с целью эффективного выявления пациентов высокого риска, требующих интенсивного наблюдения. Дополнительно рассчитывались положительная и отрицательная предсказательная значимость. Дискриминационная способность сравнивалась с помощью ROC (receiver operating characteristic)-анализа. Различия считались статистически значимыми при p <0,05.

Результаты

Характеристика выборки пациентов с гипонатриемией

За период с 05.06.2024 по 26.03.2025 среди 13310 госпитализированных пациентов уровень натрия определялся 6194 раза, гипонатриемия выявлена в 253 случаях (4,1%). Все 253 биохимических анализа крови, в которых выявлена гипонатриемия, были выполнены у 172 пациентов. Из 172 пациентов у 26 пациентов выявлена «негипотоническая» гипонатриемия, 27 пациентов госпитализированы в связи с острым коронарным синдромом/острым ИМ. Таким образом, 53 пациента были исключены из итогового анализа, включено — 119 пациентов, из них — 58 (48,7%) женщин, средний возраст — 71,2±12,7 года. Продолжительность госпитализации составила — 10,0 [ 5,5; 14,0] дней. За период госпитализации умерли 19 пациентов, госпитальная летальность составила — 16,0%. Гиперволемическая гипонатриемия диагностирована у 48,7% больных.

Сравнение выживших и умерших пациентов: клинико-анамнестические особенности

Частота регистрации заболеваний и состояний среди всех включенных пациентов с гипонатриемией, а также в группах выживших и умерших пациентов, представлена в табл. 1. Умершие пациенты по сравнению с выжившими чаще имели в анамнезе ИМ — 52,6% vs 21,2%, стентирование коронарных артерий — 36,8% vs 8,2%, страдали хронической сердечной недостаточностью (ХСН) 2 стадии — 21,1% vs 4,0%, хронической болезнью почек — 73,7% vs 29,3% и желчнокаменной болезнью — 31,6% vs 12,1%, отличались большим числом некардиальных сопутствующих заболеваний — 4,0 [ 2,5; 5,0] vs 2,0 [ 1,0; 4,0], имели большие значения конечно-диастолического размера левого желудочка (ЛЖ) и размера левого предсердия при более низкой фракции выброса (ФВ) ЛЖ (35,5 [ 27,9; 54,3]% vs 54,0 [ 40,0; 62,0]% ). При поступлении частота дыхательных движений в группе умерших была выше — 20,0 [ 16,5; 20,5] и 17,0 [ 16,0; 19,0], p=0,043. Разницы в уровнях систолического и диастолического АД, частоты сердечных сокращений не было.

Сравнение групп выживших и умерших пациентов: инструментальные и лабораторные различия

Частота выявления клинически и биохимически тяжелой гипонатриемии среди всех включенных пациентов составила 5,9% и 11,8%, соответственно.

Результаты лабораторного обследования анализируемых групп пациентов представлены в табл. 2. Умершие пациенты по сравнению с выжившими имели высокие уровни креатинина — 205,5 [ 160,6; 293,4] мкмоль/л vs 116,8 [ 83,2; 165,2] мкмоль/л, калия — 5,0±1,5 ммоль/л vs 4,4±1,0 ммоль/л, тропонина I — 2872,0 [ 186,0; 5456,0] нг/л vs 30,4 [ 13,9; 1237,5] нг/л, и более низкие уровни натрия — 128,0 [ 124,0; 132,0] ммоль/л vs 131,0 [ 129,0; 133,0] ммоль/л, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) — 24,7 [ 15,8; 29,7] мл/мин/1,73 м² vs 42,2 [ 32,6; 72,9] мл/мин/1,73 м². Тяжелая гипонатриемия у умерших пациентов регистрировалась статистически значимо чаще по сравнению с выжившими пациентами — в 6 (31,6%) и 8 (8,0%) случаях, соответственно, p=0,0002.

У выживших пациентов по сравнению с умершими конечный диастолический размер ЛЖ и размер левого предсердия были меньше: 5,3 [ 4,9; 5,7] см и 6,0 [ 5,6; 6,7] см, p=0,004 и 4,5 (0,7) см и 4,8 (0,5) см, p=0,047, соответственно, а в ФВ ЛЖ — больше: 54,0 [ 40,0; 62,0]% и 35,5% [ 27,9; 54,3] p=0,019.

Особенности медикаментозной терапии

Фуросемид среди умерших больных был назначен в 89,5% (n=17) случаях, а среди выживших — в 48,0% (n=48), p=0,0006, при этом медиана суточной дозы фуросемида составила 80,00 [ 60,00; 80,00] и 40,00 [ 40,00; 60,00] мг для умерших и выживших, соответственно, p=0,014.

Умершие пациенты по сравнению с выжившими чаще нуждались в прессорной поддержке: допамин был назначен в 42,1% (8) и 7,1% (7) случаев, соответственно, p <0,001, а адреналин/норадреналин в 68,4% (13) и 9,0% (9) случаев, p <0,001.

Что касается лечения гипонатриемии, то пациентам не назначалось никакой иной терапии, за исключением назначения фуросемида при гиперволемии на фоне ХСН, рекомендаций по ограничению приема жидкости и употреблению солевого раствора.

Для выявления факторов, независимо связанных с госпитальной летальностью, был выполнен логистический регрессионный анализ в два этапа.

Однофакторный анализ предикторов госпитальной летальности

На первом этапе для каждого потенциального предиктора госпитальной летальности проводился однофакторный логистический регрессионный анализ связи с госпитальной летальностью в качестве зависимой переменной, результаты которого представлены в табл. 3. Статистически значимыми предикторами в однофакторном анализе оказались: ИМ в анамнезе, ХСН 2 стадии, желчнокаменная болезнь и холецистит, хроническая болезнь почек, число не сердечно-сосудистых заболеваний, максимальный уровень креатинина и миокардиальной креатинфосфокиназы, уровни липопротеинов низкой плотности, калия, лейкоцитов, минимальный уровень натрия и СКФ, конечно-диастолический размер ЛЖ, ФВ ЛЖ (все p<0,05).

После оценки мультиколлинеарности исключены следующие предикторы госпитальной летальности: чрескожное коронарное вмешательство (сильная корреляция с ИМ в анамнезе, r=0,64, p<0,001); уровень креатинина и хроническая болезнь почек (сильная корреляция со СКФ, ρ=-0,95, p<0,001); конечно-диастолический размер ЛЖ (сильная корреляция с ФВ ЛЖ, r=-0,61, p<0,001). Для дальнейшего анализа выбраны СКФ (как стандартизованный показатель функции почек, учитывающий возраст и пол) и ФВ ЛЖ (как более информативный и клинически значимый параметр систолической функции). Возраст и пол отдельно не включались в модели, так как они уже учтены в расчёте СКФ.

Модель независимых предикторов летальности

В результате пошагового включения (Forward Conditional) построена модель, включающая три независимых предиктора: минимальный уровень натрия — OR 0,684 (95% ДИ 0,471-0,991, p=0,045), СКФ — OR 0,901 (95% ДИ 0,819-0,990, p=0,030) и наличие ИМ в анамнезе — OR 173,4 (95% ДИ 3,587-8382,6, p=0,009). Модель продемонстрировала хорошую калибровку (тест Хосмера–Лемешова: χ²=3,556; df=8; p=0,895) и объясняла 72,0% дисперсии исходов. Прогностическая точность модели составила 90,0% при чувствительности 100% и специфичности 88,2%. Положительная предсказательная значимость (ППЗ) — 60,0%, отрицательная предсказательная значимость (ОПЗ) — 100%, что указывает на высокую надежность модели в идентификации пациентов с благоприятным прогнозом и умеренную точность при прогнозировании летального исхода.

В процессе пошагового построения модели минимальный уровень натрия сохранял статистическую значимость (p <0,05) на всех шагах, а его коэффициент регрессии оставался стабильным (от -0,379 до -0,380) при последовательном включении других факторов. Удаление этого предиктора приводило к значимому ухудшению качества модели согласно тесту отношения правдоподобия (изменение -2 log правдоподобия =8,140; p=0,004). Полученные результаты подтверждают, что гипонатриемия является независимым фактором, ассоциированным с госпитальной летальностью и ее вклад не может быть объяснен исключительно тяжестью ХСН, нарушением функции почек или наличием перенесенного ИМ.

Сравнение прогностических моделей и оценка их дискриминационной способности

Для оценки вероятности летального исхода в стационаре у пациентов с гипонатриемией разработаны три модели множественной логистической регрессии. Все модели включали СКФ и минимальный уровень натрия, первая модель включала ФВ ЛЖ, вторая модель — ИМ в анамнезе, третья модель — ХСН (табл. 4).

Первая модель (СКФ, минимальный уровень натрия и ФВ) статистически значима (χ² = 22,880; df = 3; p <0,001). Псевдо R² Нэйджелкерка =0,394. Калибровка модели приемлемая (тест Хосмера–Лемешова χ²=10,661; df=8; p=0,222). Чувствительность — 78,6%, специфичность — 76,7%, общая точность — 77,0%, ППЗ — 39,3%, ОПЗ — 94,9%.

Вторая модель (СКФ, минимальный уровень натрия и ИМ в анамнезе) статистически значима (χ²=40,363; df=3; p <0,001). Псевдо R² Нэйджелкерка =0,506. Калибровка модели хорошая (тест Хосмера–Лемешова χ²=5,787; df=8; p=0,671). Чувствительность — 78,9%, специфичность — 77,4%, общая точность — 77,7%, ППЗ — 41,7%, ОПЗ — 94,7%.

Третья модель (СКФ, минимальный уровень натрия и ХСН) статистически значима (χ²=31,129; df=4; p <0,001). Псевдо R² Нэйджелкерка = 0,406. Калибровка приемлемая (тест Хосмера–Лемешова χ²=7,269; df=8; p=0,508). Чувствительность — 84,2%, специфичность — 74,2%, общая точность — 75,9%, ППЗ — 40,0%, ОПЗ — 95,8%.

Дискриминационная способность оценивалась с помощью ROC-кривых. Площади под кривыми (AUC) составили для первой модели (с ФВ ЛЖ): AUC=0,851 (95% ДИ 0,738–0,965), для второй модели (с ИМ в анамнезе): AUC=0,891 (95% ДИ 0,812-0,971), для третьей модели (с ХСН): AUC=0,855 (95% ДИ 0,764-0,945), p <0,001 для всех случаев. Попарное сравнение AUC не выявило статистически значимых различий.

Обсуждение

Проведённое исследование демонстрирует, что среди пациентов кардиологического стационара с гипонатриемией госпитальная летальность достигает 16,0%, что подтверждает роль этого электролитного нарушения как значимого маркера неблагоприятного прогноза. Полученные данные согласуются с результатами исследований 2023, 2024 гг., в которых гипонатриемия ассоциировалась с увеличением продолжительности госпитализации, ростом экономических затрат и повышением общей смертности в различных популяциях пациентов [2][8].

Наиболее распространённым типом гипонатриемии в представленном исследовании была гиперволемическая гипонатриемия. Это ожидаемо для кардиологического стационара с высокой долей больных с декомпенсацией ХСН. Однако ретроспективный дизайн не позволил дифференцировать гипо- и эуволемические состояния, что является ограничением исследования и указывает на необходимость проспективного сбора данных о волемическом статусе пациентов. Согласно опубликованным работам, распространенность типов гипотонической гипонатриемии различается. В исследовании J.E.Ternero-Vega и соавт. [2] наиболее часто регистрировалась гиперволемическая гипонатриемии, в исследованиях R.G. Shekar и соавт. [9] и J. Isaak и соавт. [10] — эуволемическая, а в исследовании А. Garrahy и соавт. — гиповолемическая [11].

В представленном исследовании факторами, ассоциированными с госпитальной летальностью, стали СКФ, ФВ ЛЖ и минимальный зарегистрированный уровень натрия в сыворотке крови, что косвенно отражает различия между выжившими и умершими пациентами в частоте ИМ и стентирования коронарных артерий, ХСН и хронической болезни почек. Однако минимальный уровень натрия показал самостоятельное прогностическое значение. Гипонатриемия, снижение СКФ и низкая ФВ ЛЖ могут свидетельствовать о формировании порочного круга патофизиологических реакций, где тяжелая сердечная недостаточность и снижение функции почек взаимно усиливают электролитные нарушения, существенно ухудшая прогноз. Примечательно, что умершие пациенты имели статистически значимо большее число не-ССЗ: 4,00 [ 2,50; 5,00] заболевания у умерших и 2,00 [ 1,00; 4,00] — у выживших, p=0,015.

При разработке прогностических моделей три различные комбинации предикторов (включающие помимо натрия, СКФ, либо ФВ ЛЖ, либо ИМ в анамнезе, либо ХСН) продемонстрировали сопоставимую дискриминационную способность (значения AUC статистически значимо не различались). Однако с клинической и методологической точек зрения эти модели оказались неравноценны.

Вторая модель (с ИМ в анамнезе) обладала наивысшей объясняющей способностью (R²=0,506) и содержала самый сильный предиктор — ИМ в анамнезе (ОR=12,7). Она также несколько превосходит остальные по специфичности и ППЗ при равной чувствительности. Однако ширина ДИ для ИМ в анамнезе (2,9-55,7) указывает на нестабильность оценки, обусловленную малым числом событий, что снижает надёжность модели при экстраполяции. Третья модель (с ХСН) демонстрирует наивысшую чувствительность (84,2%) и ОПЗ (95,8%), но наличие ХСН в целом не достигает значимости (p=0,099), а ДИ для отдельных категорий очень широки, что делает интерпретацию вклада ХСН затруднительной.

Первая модель (с ФВ) имеет несколько более низкий R² (0,394), приемлемую калибровку (p=0,222), но отличается узкими ДИ для всех предикторов и их высокой значимостью. ФВ ЛЖ является непрерывным, клинически привычным показателем, что облегчает внедрение модели в практику. При пороге отсечения 0,15 модель обеспечивает высокую ОПЗ (94,9%), позволяющую уверенно исключать риск смерти при отрицательном результате теста, и приемлемую ППЗ (39,3%). Кроме того, включение ФВ в модель позволяет непосредственно оценить вклад систолической функции ЛЖ, что патогенетически обосновано.

Учитывая баланс между стабильностью оценок, качеством калибровки и клинической интерпретируемостью, в качестве итоговой выбрана первая модель, включающая минимальный уровень натрия, СКФ и ФВ ЛЖ. Выбранный порог отсечения 0,15 обеспечивает чувствительность 78,6% и специфичность 76,7%, что позволяет эффективно стратифицировать пациентов по риску госпитальной смерти. Модель требует дальнейшей валидации на независимых выборках.

Важным аспектом, выявленным в ходе анализа, является тактика врачей в отношении гипонатриемии. За исключением случаев гиперволемии, у пациентов не проводилась расширенная диагностика для уточнения типа гипонатриемии, а также ее причин.

Основным методом лечения являлось ограничение приема воды и питье солевого раствора. У ряда пациентов, преимущественно с ХСН и признаками гиперволемии, применялся фуросемид. Более частые назначения фуросемида и прессорной поддержки в группе умерших, вероятно, были обусловлены более тяжелым исходным состоянием этих пациентов и более тяжелой стадией ХСН (гиперволемия, низкое перфузионное давление) и не являлись причиной летального исхода.

Примечательно, что даже для лечения тяжелой гипонатриемии не применялся гипертонический раствор 3% натрия хлорида или его эквивалента, ввиду их недоступности, которая связана с тем, что он не может длительно храниться и должен готовиться в аптеке. При этом в ряде работ установлено, что у пациентов, получающих лечение гипонатриемии, выживаемость значительно выше, чем у тех, кто его не получает [12][13].

Ограничения исследования: ретроспективный характер, отсутствие возможности верифицировать тип гипонатриемии, а также полноценно проанализировать лечение в связи с неточностью рекомендаций, касающихся ограничения приема жидкости и питья солевого раствора, имеющихся в историях болезни пациентов.

Заключение

Гипонатриемия у пациентов кардиологического стационара, зарегистрированная за время госпитализации, хотя бы однократно, особенно при сочетании со снижением функции почек и ФВ ЛЖ, ­ассоциирована с риском госпитальной летальности: чем ниже уровень натрия в крови, тем выше смертность. Тактика ведения таких пациентов отличается клинической инертностью как диагностики, так и лечения. Необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования для решения проблемы ­гипонатриемии.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.