Оптимизация антигипертензивной терапии с учетом фармакогенетических данных: клинический случай

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний во всем мире: глобальные эпидемиологические данные свидетельствуют о ее наличии более чем у 1,3 млрд человек, при этом существенная часть пациентов не достигает целевых уровней артериального давления (АД) на фоне принимаемой антигипертензивной терапии [1].

Несмотря на совершенствование алгоритмов лечения АГ и разработку новых антигипертензивных препаратов (АГП) [1][2], в реальной клинической практике не всегда удается достичь целевого АД, даже при корректно назначенной схеме антигипертензивной терапии и приверженности пациента лечению. Одна из возможных причин — сложность прогнозирования индивидуального ответа пациента на терапию на основе исключительно фенотипических данных. В итоге схема лечения неоднократно корректируется и это отдаляет достижение контроля АД и снижает приверженность пациентов лечению. Различия в ответе на лечение могут объясняться индивидуальными генетическими особенностями, влияющими на метаболизм АГП [3]. Прецизионная медицина открывает новые возможности терапии АГ. Один из ее главных инструментов — фармакогенетика — может помочь уточнить вероятные причины вариабельности ответа на терапию [4][5]. Известно, что варианты генов цитохромов P450 (CYP2C9, CYP3A5, CYP2D6) влияют на скорость метаболизма многих АГП, изменяя их концентрацию и активность в плазме крови, а генетические варианты рецепторов-мишеней (например, ген рецептора ангиотензина II типа 1 — AGTR1, ген бета-1 адренорецепторов — ADRB1) и ключевых регуляторов гемодинамики (ген ангиотензинпревращающего фермента — ACE, ген предшественника натрийуретического пептида А — NPPA) определяют силу ожидаемого фармакодинамического ответа [6][7]. К настоящему времени накоплена значительная база фармакогенетических (ФГ) исследований. Однако абсолютное большинство из них проведено на европейской популяции [8]. Частоты аллелей указанных генов имеют выраженную межэтническую вариабельность. Перенос результатов, полученных в европейской популяции, на другие этнические группы требует дополнительной валидации. Для популяции Центральной Азии, включая кыргызов, данные о частотах аллелей CYP2C9 *3 и CYP3A5 *3 остаются ограниченными. Это обосновывает целесообразность развития индивидуального ФГ анализа как дополнительного инструмента рациональной фармакотерапии АГ.

В статье представлен клинический случай, демонстрирующий возможности ФГ анализа для выявления вероятных причин недостаточной эффективности терапии АГ и обоснования персонализированного выбора антигипертензивной стратегии.

Описание случая

Пациентка П., 54 лет, с установленным диагнозом АГ (максимальный уровень АД без терапии 174/106 мм рт.ст.), относящаяся к кыргызской этнической группе, в 2025 г. проходила обследование и лечение на базе третичного звена организации здравоохранения г. Бишкек. Пациентка подписала информированное согласие на публикацию обезличенных данных, исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено локальным этическим комитетом (протокол №1 от 29.01.2025).

В течение пяти лет у пациентки АГ оставалась неконтролируемой: несмотря на неоднократную смену терапевтических стратегий, офисное АД сохранялось в пределах 156/94-166/100 мм рт.ст. Исходно амбулаторно по месту жительства был назначен амлодипин 5 мг/сут. Однако в течение первого месяца приема препарата развились выраженные периферические отеки голеней и стоп, послужившие причиной его отмены. Вторая терапевтическая схема включала комбинацию индапамида 2,5 мг/сут. и лозартана 50 мг/сут. На этом фоне офисное АД сохранялось на уровне 150-156/92-96 мм рт.ст. После увеличения дозы лозартана до 100 мг/сут офисное АД составляло 146-150/90-94 мм рт. ст., что по-прежнему не соответствовало целевым значениям.

Наследственность по АГ не отягощена, курение в анамнезе отсутствует. При осмотре выявлено абдоминальное ожирение (индекс массы тела — 31,5 кг/м², окружность талии — 94 см). Данных о наличии гиперлипидемии (холестерин липопротеидов низкой плотности 1,8 ммоль/л) или сахарного диабета (глюкоза 4,5 ммоль/л) не получено. Признаков поражения органов-мишеней и вторичного генеза АГ не выявлено. Ультразвуковое исследование почек, надпочечников, почечных артерий и определение уровня тиреотропного гормона — без патологии.

При осмотре офисное АД 150/94 мм рт.ст., частота сердечных сокращений — 72 уд/мин. По результатам суточного мониторирования АД (СМАД) на фоне терапии (лозартан 100 мг/сут. и индапамид 2,5 мг/сут.) контроль АД был недостаточным: среднесуточное АД — 135/83 мм рт.ст., индекс времени гипертензии для систолического АД — 71% и для диастолического АД 69%. Суточный профиль соответствовал типу «нон-диппер» (снижение систолического АД — 4,0%, диастолического — 5,0%).

Диагноз: гипертоническая болезнь I стадии. Целевой уровень АД не достигнут. Риск по SCORE умеренный (1%). Ожирение 1 степени.

Тактика ведения пациентки и фармакогенетический анализ

Согласно клиническим рекомендациям [1][2], следующим шагом требовалась интенсификация терапии (добавление третьего АГП), но, учитывая неэффективность двух предыдущих схем и развитие нежелательного явления (периферических отеков) на фоне приема амлодипина, было принято решение о проведении ФГ тестирования для персонализации лечения.

ФГ анализ выполнялся методом мультиплексной аллель-специфической реакции лигирования. Панель включала клинически значимые варианты генов, регулирующих фармакокинетику и фармакодинамику основных АГП: CYP2C9 c.1075A>C (rs1057910); CYP3A5 c.6986A>G (rs776746); CYP2D6 c.100C>T (rs1065852); ADRB1 c.1165G>C (rs1801253); AGTR1 c.1166A>C (rs5186); NPPA c.2238T>C (rs5065); ACE интрон 16 I/D (rs4646994). Интерпретация проводилась согласно рекомендациям CPIC/PharmGKB [9].

У пациентки выявлены следующие генотипы: CYP2C9 *1/*3 (A/C); CYP3A5 *3/*3 (G/G); CYP2D6 *10/*10 (T/T); ACE интрон 16 I/D; AGTR1 A/A; ADRB1 C/C; NPPA T/T. Эти комбинации указывают на сниженную активацию лозартана, потенциально повышенный риск дозозависимых нежелательных реакций при применении амлодипина, возможное замедление метаболизма ряда бета-адреноблокаторов (ББ), а также предполагаемый нормальный ответ на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (табл.).

Результаты лечения

На основании полученного ФГ профиля было принято решение отменить лозартан и назначить комбинацию периндоприла 4 мг/сут. и индапамида 2,5 мг/сут., для которой неблагоприятных генетических предикторов не выявлено. Через месяц на фоне скорректированной терапии достигнуты целевые показатели АД: офисное АД снизилось до 126-130/78-82 мм рт.ст. По данным контрольного СМАД: среднесуточное АД — 124/78 мм рт. ст., нормализовался суточный профиль (степень ночного снижения систолического АД — 10%, диастолического — 15%), индексы времени гипертензии снизились до нормальных значений (23% и 15%, соответственно). Таким образом, в представленном наблюдении целевой уровень АД был достигнут без назначения тройной комбинации АГП (рис.). Пациентка отметила хорошую переносимость терапии.

Обсуждение

Представленный клинический случай продемонстрировал, что трудности с выбором и кррекцией лечения даже у пациентов без явных осложнений АГ и тяжелой коморбидности могут быть связаны с генетическими особенностями метаболизма, что согласуется с результатами ФГ анализа.

У пациентки выявлен генотип CYP2C9 *1/*3. Эта находка может объяснять неудачу титрации лозартана в анамнезе. Действие лозартана реализуется преимущественно через его активный метаболит E-3174, превосходящий исходную молекулу по силе в 10-40 раз [10]. У носителей аллеля *3 описано снижение активности CYP2C9, что может приводить к уменьшению образования активного метаболита лозартана. В таких условиях повышение дозы могло способствовать куxмуляции исходного вещества при недостаточной экспозиции активного метаболита. Гетерозиготный генотип (*1/*3), в отличие от редкого гомозиготного, является достаточно распространенным вариантом: частота аллеля *3 достигает 7-10% в европейских и 1-4% в азиатских популяциях [11]. Эта группа пациентов представляет сложность для эмпирического назначения терапии: пациенты получают лозартан, но не достигают ожидаемого контроля АГ. К тому же, ожирение, имевшееся у пациентки, сопряжено с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы, и, вероятно, внесло дополнительный вклад в отсутствие клинического ответа, увеличив «нагрузку» на блокаду рецепторов ангиотензина 1 типа.

Комплексный ФГ анализ помог обосновать выбор альтернативной терапевтической тактики: у пациентки выявлен генотип I/D гена ACE (интрон 16, rs4646994), ассоциированный с промежуточным уровнем активности АПФ [12]. Примечательно, что достижение целевого АД произошло на фоне приема стандартной дозы периндоприла 4 мг/сут. в комбинации с индапамидом, тогда как в анамнезе даже максимальная доза лозартана 100 мг/сут. (в комбинации с тем же индапамидом) не оказывала должного эффекта. Можно предположить, что высокая доза лозартана у носителя генотипа CYP2C9 *1/*3 не обеспечивала достаточного образования активного метаболита, в то время как стандартная доза иАПФ как препарата с другим путем метаболической активации, оказалась достаточной для полноценной блокады ренин-ангиотензиновой системы. Отмеченная положительная динамика суточного профиля АД, вероятно, связана с более стабильной и длительной концентрацией периндоприла в плазме по сравнению с лозартаном, действие которого у пациентки могло прекращаться преждевременно из-за недостаточной выработки активного метаболита. Кроме того, назначение периндоприла как препарата с высокой липофильностью и сродством к тканевому АПФ позволило более эффективно, в сравнении с лозартаном, подавить активность ренин-ангиотензиновой системы, поддерживаемую жировой тканью.

В представленном случае ключевым фактором прекращения терапии амлодипином являлось развитие периферических отеков. Наличие генотипа 3/*3 (G/G) гена CYP3A5 может рассматриваться как возможный модификатор переносимости препарата (уровень доказательности PharmGKB — 3). В ретроспективном исследовании H. Liang и соавт. [13] у пациентов китайской ханьской популяции генотип CYP3A5 *3/*3 был ассоциирован с повышенным риском амлодипин-индуцированных периферических отеков. Вместе с тем эти результаты носят ассоциативный характер. В представленном случае генотип CYP3A5 *3/*3 может рассматриваться как вероятный модификатор индивидуальной переносимости амлодипина, тогда как периферические отеки остаются типичным классовым эффектом дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов. Ограничение применения амлодипина при этом генотипе не следует автоматически распространять на весь класс блокаторов медленных кальциевых каналов. Лерканидипин может рассматриваться как клиническая альтернатива у пациентов с отеками на фоне амлодипина, однако убедительные фармакогенетические данные о влиянии варианта CYP3A5 на его метаболизм в настоящее время отсутствуют. В связи с этим в представленном клиническом случае была выбрана смена класса препарата в пользу иАПФ.

Генотип C/C гена ADRB1, выявленный у пациентки, ассоциируется с более выраженным снижением АД в ответ на терапию ББ по сравнению с носителями аллеля G [4], а генотип CYP2D6 *10/*10 указывает на потенциальный риск дозозависимых нежелательных явлений при их применении [14]. В описанном клиническом случае обсуждение ФГ данных ADRB1 и CYP2D6 имеет второстепенный характер, поскольку в настоящий момент отсутствуют прямые клинические показания для назначения пациентке ББ [2]. Тем не менее полученные результаты ФГ анализа необходимо учитывать при назначении препаратов класса ББ в будущем.

Важным аспектом является не только выявление неэффективных или небезопасных АГП, но и подтверждение целесообразности текущей базовой терапии. Выполнение ФГ анализа выявило генотип T/T по варианту rs5065 гена NPPA (T2238C), таким образом в контексте генотипа T/T дополнительного генетически обоснованного преимущества диуретической терапии не выявлено [15] и принятое нами решение о сохранении терапии индапамидом было основано на общей клинической картине, профиле переносимости и ожидаемого суммарного гемодинамического эффекта.

ФГ тестирование рассматривается преимущественно для пациентов с резистентной АГ. Вместе с тем представленное клиническое наблюдение демонстрирует, что отсутствие эффекта от двух последовательных схем терапии не всегда связано с низкой приверженностью или тяжестью заболевания и может сохраняться у пациентов с неосложненным течением АГ. В таких ситуациях ФГ тестирование может рассматриваться как инструмент уточнения возможных механизмов неэффективности лечения. Следует подчеркнуть, что представленное наблюдение не позволяет делать обобщающих выводов о клинической эффективности ФГ тестирования при АГ: в данном случае ФГ анализ использовался не как самостоятельный диагностический метод, а как дополнение к клинической оценке и существующим алгоритмам ведения заболевания у нашей пациентки.

Кроме того, необходимо учитывать и этнический аспект. Учитывая дефицит данных о частоте аллелей CYP2C9 *3 и CYP3A5 *3 среди кыргызской популяции, индивидуальное ФГ тестирование при подборе антигипертензивной терапии позволяет опираться на аутентичный профиль пациента. В настоящее время широкое внедрение ФГ в клиническую практику Кыргызской Республики ограничивается рядом объективных причин: высокая стоимость анализа, отсутствие технической базы в первичном звене здравоохранения и недостаточность специфических знаний медперсонала для интерпретации ФГ анализа. Но удешевление технологий и накопление популяционных данных позволит в будущем рассматривать ФГ как инструмент выбора стартовой терапии.

Заключение

Недостаточный контроль АД и плохая переносимость терапии в отдельных клинических ситуациях могут быть ассоциированы с генетически детерминированными особенностями метаболизма лекарственных средств, включая варианты генов, участвующих в метаболизме антигипертензивных препаратов (CYP2C9, CYP3A5). ФГ анализ в представленном случае послужил дополнительным инструментом для обоснования смены класса препаратов (перехода на иАПФ). На фоне изменения схемы лечения наблюдалось достижение целевых уровней АД без назначения тройной комбинации. Клинический случай иллюстрирует перспективы применения персонализированного ФГ подхода как вспомогательного метода выбора тактики лечения у пациентов с вариабельным ответом на стандартные схемы терапии.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.