Сравнение титрации дозы фуросемида в первые сутки лечения декомпенсации хронической сердечной недостаточности с помощью контроля объема выделенной мочи или концентрации натрия в моче

Введение

Для хронической сердечной недостаточности (ХСН) характерны периоды декомпенсации, которые связаны с высокой частотой неблагоприятных исходов и смерти [1]. Быстрое и безопасное удаление избыточной жидкости — одна из основных целей первоначального лечения декомпенсации ХСН [2]. Основным подходом к удалению избытка жидкости являются внутривенное (в/в) введение петлевого диуретика, обычно фуросемида. В большинстве случаев врач определяет эффективную дозу диуретика путем оценки объема выделенной мочи и динамики массы тела, однако эти изменения наступают достаточно медленно и не позволяют оперативно корректировать дозу препарата в быстро меняющейся клинической ситуации, что может быть особенно важным в начале лечения декомпенсации ХСН [3][4]. Поскольку целью мочегонной терапии является избавление от чрезмерного накопления натрия (и сопутствующей воды), измерение содержания натрия в моче в последнее время рассматривается в качестве индикатора ответа на мочегонную терапию [5]. Концентрация натрия в моче, взятом через 1-2 ч после введения диуретика, тесно коррелирует с общим выделением натрия мочи за 6 ч, что позволяет оперативно оценить ответ на терапию и своевременно корректировать дозу мочегонного [6]. При этом, хотя определение концентрации натрия в моче и предлагается как метод оптимизации диуретической терапии, убедительных доказательств его преимущества перед традиционной оценкой объема выделенной мочи недостаточно. Действующие клинические рекомендации рассматривают оба подхода как равнозначные, оставляя выбор тактики за лечащим врачом [7].

Цель исследования — сравнить эффективность и безопасность титрации дозы фуросемида в первые сутки лечения декомпенсации ХСН с задержкой жидкости по объёму выделенной мочи или по концентрации натрия в разовой порции мочи.

Материал и методы

Проспективное рандомизированное открытое одноцентровое исследование проводилось с 1 августа 2022 по 1 февраля 2024 гг. В исследование включено 110 пациентов, проходивших стационарное лечение в кардиологическом отделении ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница № 15 им. О. М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы», госпитализированных с декомпенсацией ХСН и признаками задержки жидкости, ранее регулярно принимавшие фуросемид. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России (протокол 04-06/22 от 23.06.2022). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: возраст 18 лет или старше; ежедневный прием фуросемида для лечения ХСН как минимум 1 мес. до госпитализации; наличие хотя бы одного из физикальных признаков и/или рентгенологических свидетельств задержки жидкости (влажные незвонкие хрипы в нижних отделах легких при аускультации, периферические отеки, асцит, застой в малом круге кровообращения по результатам рентгенограммы/компьютерной томограммы органов грудной клетки); возможность начала лечения декомпенсации ХСН в утренние часы (с 8:00 до 12:00).

Критерии невключения: отек легких; потребность в респираторной, инотропной или механической поддержке кровообращения; систолическое артериальное давление (АД) <90 мм рт.ст. или признаки гипоперфузии; необходимость в ультрафильтрации или диализе (в т.ч. в анамнезе); в/в введение фуросемида за 24 ч до рандомизации; острый коронарный синдром в предшествующие 4 нед.; тахиаритмии или другие острые состояния, вызвавшие декомпенсацию ХСН; заболевания, усугубляющие отечный синдром (гипотиреоз, нефротический синдром); гипертрофическая, обструктивная или дилатационная кардиомиопатия; тяжелый аортальный стеноз; гемотампонада, констриктивный перикардит; интоксикация сердечными гликозидами; ожидаемая продолжительность жизни менее 1 года (не связанная с ХСН).

Больные методом конвертов были рандомизированы в одну из двух групп. В первой группе (группе контроля объема выделенной мочи) (n=55) титрацию дозы фуросемида осуществляли по объему выделенной мочи, следуя рекомендациям Европейского кардиологического общества [1]: в/в болюсно вводилась стартовая доза, в два раза превышавшая амбулаторную; при объеме выделенной мочи за 6 ч ≥100 мл/ч ту же дозу фуросемида повторяли через 12 ч, при меньшем ответе дозу фуросемида удваивали с контролем каждые 6 ч до достижения целевого объема выделенной мочи. Во второй группе (группа контроля натрия в моче) (n=55) ориентировались на концентрацию натрия в разовой порции мочи: при уровне ≥50 ммоль/л через 2 ч ту же дозу фуросемида повторяли через 12 ч, при < 50 ммоль/л дозу фуросемида удваивали с контролем каждые 6 ч до достижения целевого натрийуреза. Алгоритм назначения диуретической терапии представлен на рис. 1.

Лечение проводили в кардиологическом отделении и начинали в утренние часы после опорожнения мочевого пузыря. Обязательной катетеризации мочевого пузыря не предусматривалось.

Контролируемые показатели

Ключевым критерием эффективности вводимой дозы фуросемида служила выраженность признаков застоя, оцениваемая в первые 72 ч после рандомизации.

Для оценки признаков застоя использовалась шкала перегрузки жидкостью (ПЖ), которая основывается на учете наличия и выраженности отеков нижних конечностей, плеврального выпота (подтвержденного при ультразвуковом исследовании) и асцита (подтвержденного при ультразвуковом исследовании). Любой пациент с этими признаками, за исключением пастозности нижних конечностей (как минимум 2 балла по шкале ПЖ), считался «перегруженным» жидкостью (табл. 1). Исчезновение выраженного застоя констатировали при наличии 0-1 баллов по шкале ПЖ. Сумма баллов по шкале ПЖ оценивали исходно, ежедневно в первые 72 ч после рандомизации и при выписке.

После опорожнения мочевого пузыря до первого в/в введения фуросемида и ежедневно в первые 72 ч после рандомизации измеряли объем выделенной мочи за сутки. Исходно, ежедневно в первые 72 ч после рандомизации и при выписке определялась масса тела. В эти же сроки проводилась оценка выраженности одышки по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и 5-балльной шкале Likert¹. Сведения о побочных эффектах собирались за период госпитализации. Тяжелый метаболический ацидоз определялся как уровень бикарбоната <12 ммоль/л, ухудшение функции почек — как удвоение креатинина, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации ≥50% или потребность в заместительной почечной терапии. Гипокалиемия — уровень калия <3 ммоль/л, артериальная гипотония — систолическое АД <85 мм рт.ст. Также фиксировались события, потребовавшие внеплановой коррекции диуретической терапии. Через 3 месяца оценивалась сумма случаев смерти от любой причины или повторных госпитализаций из-за сердечной недостаточности. Информацию получали при телефонном контакте с больным или его родственниками.

Статистический анализ

Статистическая обработка выполнена в программе StatTech v. 4.2.6 (ООО «Статтех», Россия). Соответствие количественных данных нормальному распределению проверялось критерием Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении данные представлены как M±SD, в остальных случаях — как Me [Q₁; Q₃]. Категориальные данные описаны абсолютными значениями и относительными частотами. Для сравнения двух групп по количественным показателям применялись t-критерий Стьюдента (при нормальном распределении) или U-критерий Манна–Уитни (при распределении, отличном от нормального). Сравнение долей выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона с поправкой на непрерывность (при ожидаемом явлении >10) или точного критерия Фишера (при ожидаемом явлении <10). Различия считались значимыми при значениях p<0,05.

Результаты

В исследование включено 110 больных. Их характеристика представлена в табл. 2. Средний возраст составил 74±9,2 лет, доля мужчин — 52,7%. Изученная группа характеризовалась большой частотой артериальной гипертензии (95,5%) и ишемической болезни сердца (80,0%); другие заболевания регистрировались существенно реже. ХСН до текущего ухудшения соответствовала II функциональному классу по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) у 20% больных, III — у 30,0%, IV — у 50,0%. Медиана частоты сердечных сокращений составила 83 [ 78; 97] уд./мин, систолического АД — 130 [ 115; 140] мм рт.ст., диастолического АД — 75 [ 70; 80] мм рт.ст. фракция выброса (ФВ) левого желудочка составила 40,02±9,6%, доля больных с ФВ ≤40% — 48,2%, 41-49% — 28,2%, ≥50% — 23,6%. Медиана суммы баллов по шкале ПЖ составила 8 [ 6; 8] баллов. Отеки нижних конечностей отмечались в 89,1% случаев, плевральный выпот — в 70,9%, асцит — у 38,2% больных. Медиана N-концевого промозгового натрийуретического пептида составила 4105,5 [ 2977,25; 9825,25] пг/мл. Медиана скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле CKD-EPI, составила 63 [ 45,25; 75,75] мл/мин/1,73 м². Все пациенты до поступления получали фуросемид внутрь; суточная доза варьировала от 40 до 160 мг, медиана — 40 [ 40; 40] мг. Бета-адреноблокаторы принимали 66,4% больных, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/блокатора рецепторов ангиотензина — 50,0%, сакубитрил/валсартан — 20,9%, антагонисты минералокортикоидных рецепторов — 54,5%, блокаторы ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера типа 2 — 32,7%, дигоксин — 27,3%. В группе контроля натрия в моче оказалось значимо больше мужчин, по остальным показателям, включая выраженность отечного синдрома при поступлении, статистически значимых различий между группами не было (см. табл. 2).

Результаты оценки выраженности застоя по шкале ПЖ представлены в табл. 3. В группе контроля натрия в моче медиана сумма баллов по шкале ПЖ уменьшилась с 8 [ 6; 8] при поступлении до 4 [ 3,5; 5] к 72 ч (р<0,001), в группе контроля объема выделенной мочи — с 8 [ 6; 8] до 6 [ 4; 7] (р<0,001). При этом статистически значимые различия между группами в пользу контроля натрия в моче отмечены уже через 48 ч после рандомизации. Через 72 ч после рандомизации в группе контроля натрия отмечена тенденция к более частому устранению выраженных признаков застоя (0-1 балл по шкале ПЖ) — 20% vs 9,1% (р=0,066). При поступлении медиана массы тела в группе контроля натрия в моче составляла 91,5 [ 84,5; 99,0] кг, в группе контроля объема выделенной мочи — 93,0 [ 83,0; 103,0] кг (р=0,792); через 72 ч после рандомизации — 83,0 [ 73,5; 90,0] кг и 88,0 [ 78,5; 99,0] кг, соответственно (р=0,024). Статистически значимые изменения и различия между группами отмечены только через 72 ч после рандомизации (см. табл. 3). Объем выделенной мочи был значимо выше в группе контроля натрия, начиная с первых суток после рандомизации: медианы составили 3500 [ 3450; 3900] мл vs 3200 [ 3100; 3650] мл (р=0,011), соответственно. Эти различия уменьшились, но сохраняли статистическую значимость через 48 ч (3700 [ 3500; 3900] мл vs 3600 [ 3500; 3700] мл; р<0,001) и 72 ч после рандомизации (3550 [ 3350; 3900] мл vs 3500 [ 3300; 3575] мл; р<0,001). Медиана общей дозы фуросемида была выше в группе контроля натрия начиная с первых суток после рандомизации — 160 [ 80; 160] мг vs 80 [ 40; 80] мг, соответственно (р<0,001). Эти различия сохранялись через 48 ч (160 [ 80; 160] мг vs 80 [ 80; 120] мг; р<0,001) и 72 ч после рандомизации (160 [ 80; 160] мг vs 120 [ 80; 160] мг; р=0,039). Необходимость увеличения первоначально введенной дозы фуросемида в первые сутки возникла у 52,7% пациентов в группе контроля натрия в моче и у 20% в группе контроля объема выделенной мочи (р<0,001). Добавление ацетазоламида потребовалось у 7,3% участников группы контроля натрия в моче и у 10,9% в группе контроля выделенной мочи (р=0,509), гидрохлоротиазида — у 3,6% и 9,1%, соответственно (р=0,243). Статистически значимых различий по дозе фуросемида для приема внутрь перед выпиской из стационара между группами не было (медианы составили 160 [ 140; 240] мг в группе контроля натрия и 160 [ 80; 160] мг в группе контроля объема выделенной мочи), но пациентам группы контроля объема выделенной мочи к выписке существенно чаще назначали гидрохлоротиазид (21,8% vs 7,3%; р<0,001). После первых суток лечения в группе контроля натрия в моче отмечена меньшая выраженность одышки по шкалам ВАШ и Likert (табл. 4). В группе контроля натрия в моче реже выявлялись признаки застоя при выписке (7,3% vs 20%; р=0,001) и длительность госпитализации была меньше (9±1,6 vs 11±2,6 дня; р<0,001). Частота суммы случаев смерти или повторных госпитализаций из-за сердечной недостаточности за 3 месяца была меньше в группе контроля натрия в моче (21,8% vs 36,4%, соответственно; р=0,02), преимущественно за счет более редких повторных госпитализаций (16,4% vs 29,1%, соответственно; р=0,12). Смертность за 3 мес. составляла 5,5% vs 7,3%, соответственно (р=0,41). Случаев тяжелого метаболического ацидоза и выраженного ухудшения функции почек не отмечено. Гипокалиемия отмечена у 3 (5,5%) и 5 (9,1%) больных (р=0,09), артериальная гипотония — у 4 (7,3%) и 2 (3,6%; р=0,16), соответственно. Отмена фуросемида из-за гипотонии потребовалась у 4 пациентов в группе контроля натрия в моче и у 2 в группе контроля объема выделенной мочи, перевод в отделение реанимации — у 2 (3,6%) и 3 (3,5%) больных, соответственно (р=0,32).

Обсуждение

Изученная группа больных, госпитализированных с декомпенсацией ХСН и не нуждавшихся в интенсивной терапии (за исключением в/в введения мочегонных), характеризовалась выраженными проявлениями застоя: медиана суммы баллов по шкале ПЖ составляла 8 [ 6; 8] баллов при максимально возможной 10 баллов, включая 38,2% больных с асцитом. Очевидно, это свидетельствует в пользу далеко зашедших проявлений ХСН у большинства рандомизированных больных. Медианы суммы баллов по шкале ПЖ в исследованиях ADVOR и ENACT-HF, в которое были включены пациенты с острой сердечной недостаточностью, были ниже — 4 [ 3; 5] и 5 [ 4; 6] баллов, соответственно [6][8].

Подход к титрации дозы фуросемида в первые сутки после начала лечения с учетом концентрации натрия в разовых порциях мочи в сравнении с учетом объема выделенной мочи обеспечивал использование в два раза больших суточных доз в/в фуросемида уже с первых суток лечения. Одна из возможных причин — алгоритм титрации дозы, предусматривающий более ранее и более частое ее удвоение при недостаточном ответе. В итоге доза фуросемида, вводимого в/в, была более высокой в первые 72 ч от начала лечения. Очевидно, что это привело к выделению большего объема мочи с более выраженным снижением массы тела, лучшему устранению застоя и, начиная с 24 ч после первого введения фуросемида, менее выраженной одышке. Несмотря на больший объем мочи, этот эффект не сопровождался увеличением частоты учитываемых побочных действий фуросемида, указывая на вполне приемлемую безопасность такого подхода. В настоящем исследовании в первые 72 ч медиана объема выделенной мочи превышала 3 литра в сутки и в совокупности (за трое суток) составила более 10 литров. Это могло быть связано как с недостаточными дозами мочегонных препаратов до госпитализации, что привело к выраженному накоплению жидкости, так и с началом в/в введения фуросемида в высоких дозах (согласно алгоритму в первые сутки лечения его доза как минимум в 4 раза превышала пероральную, получаемую в амбулаторных условиях). Похожий результат был получен и в других исследованиях с ранней интенсификацией диуретической терапии при декомпенсации ХСН, отличающихся по особенностям отбора больных, титрации дозы петлевых диуретиков и составу диуретической терапии. Так, в исследовании ADVOR диурез через сутки после начала лечения составил 4,1±1,8 литра в группе в/в введения удвоенной домашней дозы петлевого диуретика (фуросемид, медиана дозы 120 [ 80; 200] мг) [6]. В исследовании ENACT-HF медиана дозы фуросемида за первые 48 ч после рандомизации составила 240 [ 195; 391] мг в группе контроля объема выделенной мочи и 640 [ 320; 760] мг в группе контроля натрия в моче, а медианы объема мочи, выделенной в первые сутки, 2200 [ 1850; 2550] мл и 3126 [ 2800; 3450] мл, соответственно (p<0,001), за первые 48 ч — 4381 [ 4000; 4800] мл и 5776 [ 5200; 6200] мл, соответственно (p<0,001) [8]. В исследовании PUSH-AHF в группе подбора дозы буметанида по натрийурезу медиана объема выделенной мочи за 24 ч составила 3900 [ 3500; 4300] мл, в группе стандартного подхода 3330 [ 3000; 3700] мл (p=0,0053), а за первые 48 ч — 5195 [ 4700; 5600] мл и 6655 [ 6100; 7100] мл, соответственно (p=0,014) [9].

В представленном исследовании в 7,3% случаев в группе контроля натрия в моче и 20% в группе контроля объёма выделенной мочи при выписке сохранялись признаки застоя. Очевидно, такой результат лечения в стационаре нельзя считать оптимальным. Вместе с тем, при использовании аналогичного подхода к оценке выраженности застоя, результаты лечения в исследовании ADVOR оказались заметно хуже — признаки застоя сохранялись при выписке у 11,2% больных из группы сочетания фуросемида с 3-дневным введением ацетазоламида и в 37,5% случаев в группе его сочетания с плацебо. При этом результаты в первые 72 ч лечения в исследовании ADVOR были лучше, чем в представленной работе — выраженный застой удалось устранить у 42,2% и 30,5% больных, соответственно. Возможно, одна из причин этого различия в ранние сроки после начала лечения — большая доля больных с асцитом (38,2% vs 8,9% в исследовании ADVOR), который более устойчив к диуретической терапии. В этом исследовании длительность госпитализации в группе контроля натрия была меньше, чем в группе контроля объема выделенной мочи (9±1,6 vs 11±2,6 дня; p=0,001) [5]. Результаты других работ неоднозначны: в нерандомизированном исследовании ENACT-HF длительность госпитализации также была меньше при контроле натрия (5,8±1,2 vs 7,0±1,5 дней, соответственно; p=0,036), в то время как в открытом рандомизированном исследовании PUSH-AHF значимых различий не выявлено (6 [ 5; 7] vs 7 [ 5; 8] дней, соответственно; p=0,89) [8][9].

В представленном исследовании частота смерти или повторной госпитализации за 3 мес. была ниже в группе контроля натрия (21,8% vs 36,4%; p=0,02). Вероятно, это связано с более активной диуретической терапией с первых суток и эффективным устранением застоя к выписке, что влияет на отдаленный прогноз. Этот результат отличается от результатов исследования PUSH-AHF (по 31% указанных событий за 6 мес. в обеих группах) и нуждается в подтверждении на большем числе больных. Несмотря на более высокие дозы фуросемида в группе контроля натрия в моче, случаев тяжелого метаболического ацидоза и выраженного ухудшения функции почек не отмечено; гипокалиемия и гипотония были редки и не различались между группами, что свидетельствует в пользу безопасности обоих подходов.

Ограничения исследования

Объем выборки был небольшим. Оценивали выраженность застоя на основе субъективных методов: оценка отеков нижних конечностей, а также признаков гидроторакса и асцита по данным ультразвукового исследования. Подходы, позволяющие более точно охарактеризовать проявления застоя (протокол VExUS, определение В-линий, биоимпедансометрия), не применялись.

Заключение

В проспективном рандомизированном открытом одноцентровом исследовании показано, что титрация дозы фуросемида под контролем концентрации натрия в моче в первые сутки лечения декомпенсации ХСН, в отличие от подхода, основанного на оценке объема выделенной мочи, обеспечивал применение более высоких стартовых доз фуросемида и позволил достичь более полного устранения застоя, сократить длительность госпитализации и улучшить клинические исходы после выписки. Эта стратегия характеризуется благоприятным профилем безопасности. Полученные результаты свидетельствуют в пользу выбора контроля натрия в моче как предпочтительного подхода к титрации дозы фуросемида у пациентов с декомпенсацией ХСН.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.