РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АНТИТРОМБОЦИТАРНЫМ ПРЕПАРАТАМ (АСПИРИНУ, КЛОПИДОГРЕЛУ) У ПАЦИЕНТОВ, ПОДВЕРГАЮЩИХСЯ ЭЛЕКТИВНОМУ СТЕНТИРОВАНИЮ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

Цель. Изучить распространенность резистентности к ацетилсалициловой кислоте, клопидогрелу и двойную резистентность при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ), выявить клинические факторы риска развития резистентности, изучить влияние сопутствующей терапии на развитие резистентности, выявить зависимость риска сердечно-сосудистых осложнений от уровня агрегации тромбоцитов, оценить безопасность двойной антитромбоцитарной терапии, предложить возможные пути преодоления резистентности к клопидогрелу. Материал и методы. В исследование включены 100 пациентов со стабильной стенокардией II-IV функционального класса, которым планировали ЧКВ. Пациенты, рандомизированные в группу А (n=53), получали клопидогрел 75 мг/сут в течение 7 дн перед ЧКВ, а в дальнейшем в зависимости от агрегации тромбоцитов пациентов распределяли на чувствительных и резистентных. У последних дозу клопидогрела увеличивали до 150 мг/сут на весь период наблюдения. Больные группы Б (n=47) получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг/сут до ЧКВ, по результатам оценки реактивности тромбоцитов пациенты также были распределены на чувствительных и резистентных. При сохранении у последних резистентности после повторной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в дальнейшем пациенты получали клопидогрел в дозе 150 мг/сут. Комбинированная конечная точка (через 6 и 12 мес) включала сердечно-сосудистую смерть, повторный нефатальный инфаркт миокарда, рецидив стенокардии, острое нарушение мозгового кровообращения, острое нарушение периферического кровообращения. Результаты. Повышенная реактивность тромбоцитов к ацетилсалициловой кислоте выявлена у 21% больных. Резистентными к клопидогрелу в обеих группах оказались 56%. Двойная резистентность зарегистрирована в 8% случаев. На развитие резистентности к клопидогрелу достоверное влияние оказывали ожирение (р=0,014) и гипергликемия (р=0,017). Через 6 мес зарегистрировано развитие 4 сердечно-сосудистых событий, а через 12 мес — 11 конечных точек. Заключение. Пациентам перед проведением ЧКВ и в ближайшее время после процедуры целесообразно исследование агрегационной активности тромбоцитов для оценки эффективности антиагрегантной терапии, особенно при ожирении и нарушении углеводного обмена. Знание изменения агрегационной функции тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелом позволит провести своевременную коррекцию антиагрегантной терапии. Одним из возможных путей преодоления резистентности к клопидогрелу нами предложено увеличение его дозы до 150 мг/сут.

1. Snoep J.D., Hovens M.M., Eikenboom J.C. et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patient undergoing percutaneous intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2007; 154: 221-231.

2. Lee P ., Chen W., Ng W. et al. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease. Am J Med 2005;118: 723–7.

3. Gurbel P .A., Bliden K.P ., Hayes K.M., Tantry U.S. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardioll 2005;45:1392-6.

4. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A. et al. Incidence and clinical impact of dual nonresponsiveness to aspirin and clopidogrel in patients with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2008; 52(9):734-9.

5. Sibbing D., Braun S., Morath T . et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point–of–care analysis and early drug–eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2009;53(10):849–56.

6. Collet J.P ., Silvain J., Landivier A. et al. Dose effect of clopidogrel reloading in patients already on 75-mg maintenance dose: the Reload with clopidogrel before coronary Angioplasty in subjects treated long term with Dual antiplatelet therapy (RELOAD) study. Circulation 2008;118:1225–33.

7. Montalescot G., Wiviott S.D., Braunwald E. et al. for the TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 723–31.

8. Cannon C.P ., Harrington R.A., James S. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010; 375: 283–93.

9. Price M.J., Angiolillo D.J., Teirstein P .S. et al. Platelet reactivity and cardiovascular outcomes after per-cutaneous coronary intervention: a time-dependent analysis of the Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 assay: Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) trial. Circulation 2011;124(10): 1132-7.

10. Marcucci R., Gori A.M., Paniccia R. et al. High on-treatment platelet reactivity by more than one agonist predicts 12-month follow-up cardiovascular death and non-fatal myocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting. Thromb Haemost 2010; 104:279-286.

11. Brar S.S., ten Berg J., Marcucci R. et al. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention. A collaborative meta-analysis of individual participant data. J Am Coll Cardiol 2011;58(19):1945-54.

12. Nijjer S.S., Davies J.E., Francis D.P . Quantitative comparison of clopidogrel 600mg, prasugrel and ticagrelor , against clopidogrel 300mg on major adverse cardiovascular events and bleeding in coronary stenting: Synthesis of CURRENT-OASIS-7, TRITON-TIMI-38 and PLATO. Int J Cardiol 2012. [Epub ahead of print]

13. Frelinger A.L. 3rd, Michelson A.D., Wiviott S.D. et al. Intrinsic platelet reactivity before P2Y12 blockade contributes to residual platelet reactivity despite high-level P2Y12 blockade by prasugrel or high-dose clopidogrel. Results from PRINCIPLE-TIMI 44. Thromb Haemost 2011;106(2):219-26.

14. Men'shikov V.V., editor . Methodology of clinical trials. A Reference Guide. Moscow: Labora; 2008. Russian (Меньшиков В.В., редактор. Методики клинических исследований. Справочное пособие. М.: Лабора; 2008).

15. Gum P .A., Kottke-Marchant K., Welsh P .A. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003;41(6):961-5.

16. Gurbel P .A., Bliden K.P ., Zaman K.A. et al. Clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets: results of the Clopidogrel Loading With Eptifibatide to Arrest the Reactivity of Platelets (CLEAR PLATELETS) study. Circulation 2005;111(9):1153-9.

17. The CURRENT–OASIS 7 Investigators Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2010; 363:930-42.

18. Ferguson A.D., Dokainish H., Lakkis N. Aspirin and clopidogrel response variability: review of the published literature. Tex Heart Inst J 2008;35(3):313–20.

19. von Beckerath N., Kastrati A., Wieczorek A. et al. A double–blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur Heart J 2007;28(15):1814–9.

20. Curzen N., Sambu N. Antiplatelet therapy in percutaneous coronary intervention: is variability of response clinically relevant? Heart 2011;97:1433-1440

21. Angiolillo D.J. Goto S. Platelet thrombin receptor antagonism and atherothrombosis. Eur Heart J 2010; 31: 17-28.