ТИТРЫ АНТИТЕЛ К β1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРАМ И М2-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРАМ У БОЛЬНЫХ С ЖЕЛУДОЧКОВЫМИ НАРУШЕНИЯМИ РИТМА СЕРДЦА БЕЗ ПРИЗНАКОВ ОРГАНИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ИХ ВОЗМОЖНОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Цель. Определить наиболее перспективные антигенные детерминанты, моделирующие различные участки β1-адренорецепторов и М2-холинорецепторов, а также оценить их возможный вклад в развитие и поддержание нарушений ритма сердца, в частности, идиопатической желудочковой экстрасистолии. Материал и методы. В исследование включено 70 больных с желудочковыми нарушениями ритма без признаков органических заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы (основная группа). Группу контроля составили 20 здоровых добровольцев. Всем пациентам выполнено определение уровней антител к антигенным детерминантам, моделирующим различные участки β1-адренорецепторов и М2-холинорецепторов. Части пациентов по показаниям проводилась этиотропная терапия кларитромицином и валацикловиром. Результаты. При обследовании пациентов основной группы в 25% случаев были выявлены антитела к различным пептидным последовательностям β1-адренорецепторов и М2-холинорецепторов. Выявлена прямая корреляционная связь между частотой эпизодов желудочковой тахикардии и уровнями IgG к MRI-MRIV (p=0,02). При оценке эффективности проводимой этиотропной терапии в динамике в группе «нелеченных» больных отмечался рост титра антител к β1-адренорецепторам, к пептидной последовательности β8 (р=0,02), а также снижение титра антител к М2-холинорецептора — химере MRI-MRIV IgM (р=0,06) и ARI-MRIV IgM (р=0,07). На фоне терапии валацикловиром зарегистрировано снижение титра IgG к ARI-MRIV (р=0,02), что в 4 случаях из 10 сопровождалось уменьшением желудочковой эктопической активности. Терапия кларитромицином на уровень антител достоверного влияния не оказывала. Заключение. Продемонстрировано вероятное участие антител к β1-адренорецепторам и М2-холинорецепторам в развитии идиопатических желудочковых аритмий. Отмечено наличие взаимосвязи между частотой эпизодов желудочковых тахикардий и уровнями титров антител к М2-холинорецепторам. Выполнена попытка проведения этиотропной терапии в зависимости от возможных механизмов развития аутоиммунного процесса. Из-за малочисленности групп наблюдения необходимы дальнейшие исследования для подтверждения или опровержения полученных результатов на большей выборке больных.

1. Jahns R., Boivin V., Lohse M.J. Beta 1-adrenergic receptor directed autoimmunity as a cause of dilated cardiomyopathy in rats. Int J Cardiol 2006; 112: 7–14.

2. Nussinovitch U., Shoenfeld Y. Autoimmunity and heart diseases: pathogenesis and diagnostic criteria. Arch Immunol Ther Exp 2009; 57: 95–104.

3. Rodionova E.S., Mironova N.A., Aparina O.P. et al. Role of autoimmune reactions in development of cardiac arrhythmia and conduction disturbances. Ter Archiv 2012; 4: 74–78. Russian (Родионова Е.С., Миронова Н.А., Апарина О.П. и соавт. Роль аутоиммунных реакций в развитии нарушений ритма и проводимости сердца. Терапевтический архив 2012; 4: 74–78).

4. Brucato A., Maestroni S., Cumetti D. et al. Recurrent pericarditis: infectious or autoimmune? Autoimmun Rev 2008; 8: 44–47.

5. Gershwin M.E. The mosaic of autoimmunity. Autoimmun Rev 2008; 7: 161–163.

6. Stojanovich L., Marisavljevich D. Stress as a trigger of autoimmune disease. Autoimmun Rev 2008; 7: 209–213.

7. Gleicher N., Elkayam U. Peripartum cardiomyopathy, an autoimmune manifestation of allograft rejection? Autoimmun Rev 2009; 8: 384–387.

8. Zifman E., Amital H., Gilburd B., Shoenfeld Y. Antioxidants and smoking in autoimmune disease-opposing sides of the seesaw? Autoimmun Rev 2008; 8: 165–169.

9. Sitia S., Atzeni F., Sarzi-Puttini P. et al. Cardiovascular involvement in systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2009; 8: 281–286.

10. Gleicher N., Barad D., Weghofer A. Functional autoantibodies, a new paradigm in autoimmunity? Autoimmun Rev 2007; 7: 42–45.

11. Fritzler M.J. Challenges to the use of autoantibodies as predictors of disease onset, diagnosis and outcomes. Autoimmun Rev 2008; 7: 616–620.

12. Briani C., Samaroo D., Alaedini A. Celiac disease: from gluten to autoimmunity. Autoimmun Rev 2008; 7: 644–650.

13. Li Y., Heuser J.S., Cunningham L.C. et al. Mimicry and antibody-mediated cell signaling in autoimmune myocarditis. J Immunol 2006; 177: 8234–8240.

14. Deubner N., Berliner D., Schlipp A. et al. Cardiac beta1— adrenoceptor autoantibodies in human heart disease: rationale and design of the Etiology, Titre-Course, and Survival (ETiCS) Study. Eur J Heart Fail 2010; 12: 753–762.

15. Kaya Z., Katus H.A., Rose N.R. Cardiac troponins and autoimmunity: their role in the pathogenesis of myocarditis and of heart failure. Clin Immunol 2010; 134(1):80–8.

16. Chiale P.A., Ferrari .I, Mahler E. et al. Differential profile and biochemical effects of antiautonomic membrane receptor antibodies in ventricular arrhythmias and sinus nodedysfunction. Circulation 2001; 103(13): 1765–71.

17. Baba A., Yoshikawa T., Fukuda Y. et al. Autoantibodies against M2-muscarinic acetylcholine receptors: new upstream targets in atrial fibrillation in patients with dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2004; 25(13): 1108–15.

18. Villecco A.S., de Liberali E., Bianchi F.B., Pisi E. Antibodies to cardiac conducting tissue and abnormalities of cardiac conduction in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol 1983; 53(3): 536–40.

19. Chiale P.A., Rosenbaum M.B., Elizari M.V. et al. High prevalence of antibodies against beta 1- and beta 2-adrenoceptors in patients with primary electrical cardiac abnormalities. J Am Coll Cardiol 1995; 26(4): 864–9.

20. Nussinovitch U., Shoenfeld Y. Anti-troponin autoantibodies and the cardiovascular system. Heart 2010; 96: 1518–1524.

21. Chiale P.A., Garro H.A., Schmidberg J. et al. Inappropriate sinus tachycardia may be related to an immunologic disorder involving cardiac beta adrenergic receptors. Heart Rhythm 2006; 3: 1182–1186.

22. Magnusson Y., Marullo S., Hoyer S. et al. Mapping of a functional autoimmune epitope on the beta 1-adrenergic receptor in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Clin Invest 1990; 86: 1658– 1663.

23. Liu H.R., Zhao R.R., Zhi J.M. et al. Screening of serum autoantibodies to cardiac beta1-adrenocep-tors and M2- muscarinic acetylcholine receptors in 408 healthy subjects of varying ages. Autoimmunity 1999; 29: 43–51.

24. Jahns R., Boivin V., Siegmund C. et al. Activating beta-1-adrenoceptor antibodies are not associated with cardiomyopathies secondary to valvular or hypertensive heart disease. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1545–1551.

25. Nikolaev V.O., Boivin V., Stork S. et al. A novel fluorescence method for the rapid detection of functional beta1-adrenergic receptor autoantibodies in heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 423–431.

26. Chiale P.A., Ferrari I., Mahler E. et al. Differential profile and biochemical effects of antiautonomic membrane receptor antibodies in ventricular arrhythmias and sinus node dysfunction. Circulation 2001; 103: 1765–1771.

27. Hoebeke J. Structural basis of autoimmunity against G protein-coupled membrane receptors. Int J Car-diol 1996; 54: 103–111.

28. Caforio A.L., Mahon N.J., Tona F., McKenna W.J. Circulating cardiac autoantibodies in dilated car-diomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical significance. Eur J Heart Fail 2002; 4: 411– 417.

29. Rose N.R. Infection, mimics, and autoimmune disease. J Clin Invest 2001; 107: 943–944.

30. Eriksson U., Ricci R., Hunziker L. et al. Dendritic cell-induced autoimmune heart failure requires cooperation between adaptive and innate immunity. Nat Med 2003; 9: 1484–1490.

31. Yoshikawa T., Baba A., Nagatomo Y. Autoimmune mechanisms underlying dilated cardiomyopathy. Circ J 2009; 73: 602–607.

32. Nagatomo Y., Yoshikawa T., Kohno T. et al. A pilot study on the role of autoantibody targeting the beta1-adrenergic receptor in the response to beta-blocker therapy for congestive heart failure. J Card Fail 2009; 15: 224–232.

33. Stork S., Boivin V., Horf R. et al. Stimulating autoantibodies directed against the cardiac beta1-adrenergic receptor predict increased mortality in idiopathic cardiomyopathy. Am Heart J 2006; 152: 697– 704.

34. Christ T., Wettwer E., Dobrev D. et al. Autoantibodies against the beta1 adrenoceptor from patients with dilated cardiomyopathy prolong action potential duration and enhance contractility in isolated cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol 2001; 33: 1515–1525.

35. Sterin-Borda L., Cossio P.M., Gimeno M.F. et al. Effect of chagasic sera on the rat isolated atrial preparation: immunological, morphological and function aspects. Cardiovasc Res 1976; 10: 613–622.

36. Caforio A.L., Tona F., Bottaro S. et al. Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocardi-tis and dilated cardiomyopathy. Autoimmunity 2008; 41: 35–45.

37. Mobini R., Staudt A., Felix S.B. et al. Hemodynamic improvement and removal of autoantibodies against beta1-adrenergic receptor by immunoadsorption therapy in dilated cardiomyopathy. J Autoimmun 2003; 20: 345–350.

38. Muller J., Wallukat G., Dandel M. et al. Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2000; 101: 385–391.

39. Tutor A.S., Penela P., Mayor F. Jr. Anti-beta1-adrenergic receptor autoantibodies are potent stimula-tors of the ERK1/2 pathway in cardiac cells. Cardiovasc Res 2000; 76: 51–60.

40. Hebert T.E. Anti-beta1AR antibodies in dilated cardiomyopathy: are these a new class of receptor agonists? Cardiovasc Res 2007; 76: 5–7.

41. Nussinovitch U., Katz U., Nussinovitch M. et al. Echocardiographic abnormalities in familial dysautonomia. Pediatr Cardiol 2009;30:1068–1074.

42. Lazzerini P.E., Capecchi P.L., Guideri F. et al. Autoantibody mediated cardiac arrhythmias: mechanisms and clinical implications. Basic Res Cardiol 2008; 103: 1–11.

43. Medei E., Pedrosa R.C., Benchimol Barbosa P.R. et al. Human antibodies with muscarinic activity modulate ventricular repolarization: basis for electrical disturbance. Int J Cardiol 2007; 115: 373–380.

44. Nussinovitch N., Livneh A., Katz K. et al. QT dispersion in uncomplicated familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2010; 29: 1353–1356.

45. Nussinovitch U., Katz U., Nussinovitch M., Nussinovitch N. Late ventricular potentials and QT dispersion in familial dysautonomia. Pediatr Cardiol 2009; 30: 747–751.

46. Wallukat G., Nissen E., Morwinski R., Muller J. Autoantibodies against the beta- and muscarinic receptors in cardiomyopathy. Herz 2000; 25: 261–266.

47. Wallukat G., Fu H.M., Matsui S. et al. Autoantibodies against M2 muscarinic receptors in patients with cardiomyopathy display non-desensitized agonist-like effects. Life Sci 1999; 64: 465–469.

48. Wang W.Z., Zhao R.R., Wu B.W. et al. Effects of anti-peptide antibodies against human M2 muscarinic receptors on cardiac function in rats in vivo. Blood Press Suppl 1996; 3: 25–27.

49. Goin J.C., Leiros C.P., Borda E., Sterin-Borda L. Interaction of human chagasic IgG with the second extracellular loop of the human heart muscarinic acetylcholine receptor: functional and pathological implications. FASEB J 1997; 11: 77–83.