ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ КЛОПИДОГРЕЛА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

Цель. Анализ литературы и собственных данных о влиянии клопидогрела на тромбоциты при воспалении и выявление особенностей его использования у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) на фоне воспалительной реакции. Материал и методы. У 110 больных стабильной стенокардией напряжения I-III функционального класса и у 18 здоровых добровольцев изучали форму тромбоцитов и количество циркулирующих в крови лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов (ЛТА) с помощью сканирующей электронной микроскопии. Спонтанную и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов исследовали на лазерном агрегометре ООО «Биола». Средний объем тромбоцитов (СОТ) оценивали с помощью гемоанализатора. Все исследования у больных ИБС проводили до и через 2 мес лечения клопидогрелом в дозу 75 мг в день. Результаты. У больных ИБС характерно появление в крови ЛТА, больших ретикулярных тромбоцитов, увеличение СОТ и спонтанной агрегации. АДФ-индуцированная агрегация повышается редко, что может быть связано с включением в исследование больных, находящихся на терапии аспирином. Такая картина связана с повышенным риском тромботических осложнений и коррелирует с уровнем маркеров воспаления. Через 2 мес терапии клопидогрелом в крови больных почти в 4 раза снижалось количество ЛТА, в 2,5 раза число больших ретикулярных тромбоцитов, уменьшался СОТ , приближались к нормальным значениям показатели спонтанной агрегации.  Заключение. Клопидогрел не только обладает антитромботическим эффектом, но и способен уменьшать характерные для воспаления изменения морфологии и функций тромбоцитов.

1. Rex S. et al. Immune versus thrombotic stimulation of platelets differentially regulates signalling pathways, intracellular protein-protein interactions, and alpha-granule release. Thromb Haemost 2009; 102: 97–110

2. Kuznik B.I. Cellular and molecular mechanisms of regulation of the hemostatic system in health and disease. Chita: Ekspress-Izdatel'stvo; 2010. Russian (Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Чита: Экспресс-издательство; 2010).

3. Nurden А.Т. Platelets, inflammation and tissue regeneration. Thromb Haemost 2011; 105 (Suppl 1): S13–S33

4. Wang L., Jacobsen S.E., Bengtsson A., Erlinge D. P2 receptor mRNA expression profiles in human lymphocytes, monocytes and CD34+ stem and progenitor cells. BMC Immunol 2004; 5:16-21

5. Myrtek D., Idzko M. Chemotactic activity of extracellular nucleotides on human immune cells. Purinergic Signal 2007; 3: 5–11

6. Graff J., Harder S., Wahl O. et.al. Anti-inflammatory effects of clopidogrel intake in renal transplant patients: effects on platelet-leukocyte interactions, platelet CD40 ligand expression, and proinflammatory biomarkers. Clin Pharmacol Ther 2005; 78(5): 468-476

7. Angiolillo D.J., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. et.al. Clopidogrel withdrawal is associated with proinflammatory and prothrombotic effects in patients with diabetes and coronary artery disease. Diabetes 2006;55(3): 780-784

8. Solheim S. et al. No difference in the effects of clopidogrel and aspirin on inflammatory markers in patients with coronary heart disease. Thromb Haemost 2006; 96: 660–664

9. Klinkhardt U. et al. Clopidogrel, but not abciximab, reduces platelet leukocyte conjugates and P-selectin expression in a human ex vivo in vitro model. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 176–185

10. Klinkhardt U. et al. Clopidogrel but not aspirin reduces P-selectin expression and formation of platelet-leukocyte aggregates in patients with atherosclerotic vascular disease. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 232–241

11. Rao A.K. et al. Effect of antiplatelet agents clopidogrel, aspirin, and cilostazol on circulating tissue factor procoagulant activity in patients with peripheral arterial disease. Thromb Haemost 2006; 96: 738– 743

12. Azar R.R. et al. Effects of clopidogrel on soluble CD40 ligand and on high-sensitivity C-reactive protein in patients with stable coronary artery disease. Am Heart J 2006; 151: 521.e1–521.e4

13. Heitzer T. et al. Clopidogrel improves systemic endothelial nitric oxide bioavailability in patients with coronary artery disease: evidence for antioxidant and anti-inflammatory effects. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1648–1652.

14. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–1339

15. Chen Y.G. et al. Effect of aspirin plus clopidogrel on inflammatory markers in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Chin Med J 2006; 119: 32–36

16. Vavuranakis M. et al. Randomized comparison of the effects of ASA plus clopidogrel versus ASA alone on early platelet activation in acute coronary syndromes with elevated high-sensitivity C-reactive protein and soluble CD40 ligand levels. Clin Ther 2006; 28: 860–871

17. Vivekananthan D.P. et al. Effect of clopidogrel pretreatment on periprocedural rise in C-reactive protein after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2004; 94: 358–360

18. Quinn M.J. et al. Effect of clopidogrel pretreatment on inflammatory marker expression in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2004; 93: 679–684

19. Saw J. et al. The ELAPSE (Evaluation of Long-Term Clopidogrel Antiplatelet and Systemic Anti-Inflammatory Effects) study. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1826–1833

20. Jeffrey L., Anderson J. et.al., 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2011; 123: e426-e579

21. Seyfarth H.J. et al. Effect of 300– and 450-mg clopidogrel loading doses on membrane and soluble P-selectin in patients undergoing coronary stent implantation. Am Heart J 2002; 143: 118–123

22. Montalescot G. et al. A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the ALBION (Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 931–938

23. Xiao Z., Theroux P. Clopidogrel inhibits platelet-leukocyte interactions and thrombin receptor agonist peptide-induced platelet activation in patients with an acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1982–1988

24. Wykrzykowska J. et.al. Effect of clopidogrel discontinuation at 1 year after drug eluting stent placement on soluble CD40L, P-Selectin and CRP levels: DECADES (Discontinuation Effect of Clopidogrel After Drug Eluting Stent): a multicenter, open-label study. J Thromb Thrombolysis 2009;28:410–17

25. Sambu N. et.al. Effect of clopidogrel withdrawal on platelet reactivity and vascular inflammatory bio-markers 1 year after drug-eluting stent implantation: results of the prospective, single-centre CESSATION study. Heart. 2011;97:1661-1667

26. Eisenhardt S., Thiele J., Bannasch H. C-reactive protein How conformational changes influence inflammatory Properties. Cell Cycle 2009; 8(23): 3885-3892

27. Patti G. et.al. High Versus Standard Clopidogrel Maintenance Dose After Percutaneous Coronary Intervention and Effects on Platelet Inhibition, Endothelial Function, and Inflammation. J Am Coll Car-diol 2011; 57:771-778

28. Linden M., Jackson D. Platelets: pleiotropic roles in atherogenesis and atherothrombosis. Int J Biochem Cell Biol 2010; 42(11): 1762-1766

29. Michelson A., Barnard M., Krueger L. et.al. Circulating monocyte-platelet aggregates are a more sensitive marker of in vivo platelet activation than platelet surface P-selectin: studies in baboons, human coronary intervention, and human acute myocardial infarction. Circulation 2001; 104(13): 1533-1537

30. Chu S., Becker R., Berger P. et.al. Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2010; 8(1):148-156

31. Pitchford S.C. Novel uses for anti-platelet agents as anti-inflammatory drugs. British J Pharmacol 2007; 152: 987–1002

32. Muhlestein J. Effect of antiplatelet therapy on inflammatory markers in atherothrombotic patients. Thromb Haemost 2010; 103: 71–82

33. Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations. 31th ed. U.S. Department Of Health And Human Services FDA, 2011. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Develop-mentApproval-Process/UCM071436.pdf

34. Yakusevich VV Petrochenko AS, Simonov, VS, etc. The effect on platelet aggregation activity of the original (Plavix, Sanofi-Aventis, France) and generic (Plagril, Dr.Reddy 's, India) drug clopidogrel (results of a randomized comparative crossover study). Clinician 2012; (1): (in press). Russian (Якусевич В.В., Петроченко А.С., Симонов В.С., и др. Влияние на агрегационную активность тромбоцитов оригинального (Плавикс, Sanofi-Aventis, Франция) и генерического (Плагрил, Dr.Reddy’s, Индия) препаратов клопидогреля (результаты рандомизированного сравнительного перекрестного исследования). Клиницист 2012; (1): (в печати)).