ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АЛЬФА2В-АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА — НОВЫЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МАРКЕР НАСЛЕДСТВЕННОГО СИНДРОМА СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА

Цель. Изучить ассоциацию наследственного синдрома слабости синусового узла (СССУ) с полиморфизмом гена α2В-адренергического рецептора (ADRA2B).

Материал и методы. Из базы данных кафедры терапии №1 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого были отобраны 29 семей, имеющих первичный наследственный СССУ. Среди пробандов было 20 женщин и 9 мужчин в возрасте 58±0,15 лет. Среди родственников I, II и III степени родства было 65 мужчин и 68 женщин в возрасте 39±0,13 лет. Всем пробандам и их родственникам было проведено клинико-инструментальное исследование: клинический осмотр, электрокардиография, велоэргометрия, холтеровское мониторирование ЭКГ, атропиновая проба, электрофизиологическое исследование, эхокардиоскопия. Молекулярно-генетическое исследование проводилось в лаборатории медицинской генетики НИИ терапии Сибирского отделения РАМН Новосибирска. По полиморфизму I/D гена ADRA2B было прогенотипировано 75 больных СССУ (диагноз подтвержден с помощью чреспищеводной стимуляции левого предсердия), 49 их здоровых родственников I, II и III степени родства и 89 лиц контрольной группы.

Результаты. По результатам аллель-специфической полимеразной цепной реакции выявлены 3 вида генотипов ADRA2B у больных СССУ, их здоровых родственников и лиц контрольной группы: II — гомозиготный дикий, ID — гетерозиготный, DD — гомозиготный мутантный. Установлено достоверное преобладание гомозиготного генотипа по более редкому аллелю DD у больных СССУ (28±5,2%) по сравнению c лицами контрольной группы (8,99±3,0%).

Заключение. Изученный генетический маркер может быть использован для выявления предрасположенности к наследственному СССУ на популяционном и индивидуально-семейном уровне. СССУ, обусловленный мутациями в генах, регулирующих функционирование клеток синусового узла и сино-атриального проведения, встречается, по-видимому, исключительно редко.

1. Benson D.W. Genetics of atrioventricular conduction disease in humans. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004;280(2):934-939.

2. Schulze-Bahr E., Neu A., Friederich P. et al. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. J Clin Invest 2003;111(10):1537-1545.

3. Milanesi R., Baruscotti M., Gnecchi-Ruscone T., DiFrancesco D. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel. N Engl J Med 2006;354(2): 151-7.

4. Probst V., Kyndt F., Allouis M. et al. Genetic aspects of cardiac conduction defects. Arch Mal Coeur Vaiss 2003;96(11):1067-73

5. Link R.E., Desai K., Hein L. et al. Cardiovascular regulation in mice lacking alpha2-adrenergic receptor subtypes b Science 1996;273(5276):803-805.

6. Siitonen N., Lindström J., Eriksson J. et al. Association between a deletion/insertion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene and insulin secretion and Type 2 diabetes. The Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetologia 2004;47(8):1416-1424.

7. Hein L., Altman J.D., Kobilka B.K. Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission. Nature 1999; 402(6758):181-184.

8. Ham J., Rees D.A. The adenosine a2b receptor: its role in inflammation. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2008;8(4):244-254.

9. Grenz A., Osswald H., Eckle T. et al. The reno-vascular A2B adenosine receptor protects the kidney from ischemia. Plos Med 2008; 5(6):e137.

10. Snapir A., Heinonen P., Tuomainen T.P. et al. An insertion/deletion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene is a novel genetic risk factor for acute coronary events. J Am Coll Cardiol 2001;37(6):1516-1522.

11. Vasudevan R., Ismail P., Stanslas J. et al. Association of Insertion/Deletion Polymorphism of Alpha-Adrenoceptor Gene in Essential Hypertension with or without Type 2 Diabetes Mellitus in Malaysian Subjects. Int J Biol Sci 2008;4(6):362-367.

12. Snapir A., Scheinin M., Groop L.C., Orho-Melander M. The insertion/deletion variation in the α2B-adrenoceptor does not seem to modify the risk for acute myocardial infarction, but may modify the risk for hypertension in sib-pairs from families with type 2 dia￾betes. Cardiovasc Diabetol 2003;24(2):15.

13. Heinonen P., Koulu M., Pesonen U. et al. Identification of a three-amino acid deletion in the alpha2B-adrenergic receptor that is associated with reduced basal metabolic rate in obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(7):2429-2433.

14. Von Wowern F., Bengtsson K., Lindblad U. et al. Functional variant in the (alpha)2B adrenoceptor gene, a positional candidate on chromosome 2, associates with hypertension. Hypertension 2004;43(3):592-597.

15. Baldwin C.T., Schwartz F., Baima J. et al. Identification of a polymorphic glutamic acid stretch in the alpha2B-adrenergic receptor and lack of linkage with essential hypertension. Am J Hypertens 1999:12(9):853-857.

16. Etzel J.P., Rana B.K., Wen G. et al. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response. Hypertension 2005;45(6):1207-1213.

17. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1989.

18. Smith C.L., Kalco S.R. Cantor CR. Pulsed field gel electrophoresis and the technology oflarge DNA molecules. In: Davis R.E., Ed. Genome analysis. Washington: IRL Press; 1988. P. 41- 72.