Галектин-3 как маркер кардиоренального синдрома у больных хронической сердечной недостаточностью

Введение

Кардиоренальный синдром (КРС) представляет собой особый тип патофизиологического взаимодействия сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного органа приводит к острой или хронической дисфункции другого [1]. Согласно принятой классификации нарушения функции почек у больных с первичной миокардиальной дисфункцией, острой или хронической обозначаются терминами «острое почечное повреждение» и «хроническая болезнь почек» соответственно [1]. У больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), как правило, наблюдается КРС 2 типа, характеризующийся прогрессированием хронического заболевания почек на фоне хронической миокардиальной дисфункции [2].

Развитие структурно-функциональных нарушений внутренних органов, в том числе, почек является характерным для III (дистрофической) стадии по клинической классификации ХСН Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко [1]. Однако следует понимать, что субклинические морфо-функциональные нарушения различных внутренних органов, обусловленные гипоперфузией органов и тканей, вследствие синдрома малого выброса, а также застойными явлениями начинают формироваться на более ранних стадиях ХСН, что требует своевременной диагностики данных доклинических процессов с целью их коррекции и профилактики прогрессирования [3].

К настоящему времени патогенез КРС рассматривается как комплекс гемодинамических и нейрогуморальных механизмов, приводящих к прогрессирующему ухудшению функциональной способности обоих органов [3-5]. Поиск оптимальных биомаркеров ранней диагностики КРС продолжается в настоящее время [2].

Интерес у исследователей вызывает галектин-3 – белок класса галектинов, экспрессируемый различными клетками организма (лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, остеокласты, фибробласты), участвующий в стимуляции клеточного роста, дифференцировке, активации апоптоза, играющий важную роль в воспалительных реакциях, развитии фиброза и ремоделирования миокарда, печени и почек [3][6-8].

Отмечено, что стабильное повышение галектина3 у больных ХСН ассоциировано с повышенным риском неблагоприятного исхода [9-11]. Результаты долгосрочного исследовании DEAL-HF (DEventer-ALkmaar Heart Failure study), продолжавшегося более 8 лет, показали обратную зависимость между галектином-3 и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), независимо от наличия и степени тяжести ХСН [9], что позволяет рассматривать галектин-3 не только в качестве кардиоспецифичного маркера фиброза, но и как инструмент оценки почечной дисфункции у больных с хронической болезнью почек (ХБП). Цель исследования – изучить роль галектина-3 в формировании КРС у пациентов с ХСН с разной степенью систолической дисфункции.

Материал и методы

Характеристика больных

В исследование включено 69 пациентов (40 [ 58%] мужчин и 29 [ 42%] женщин) с ХСН II-IV функционального класса по NYHA (ФК), госпитализированных в Университетскую клиническую больницу №4 (Сеченовский Университет) с явлениями ХСН с ноября 2019 по март 2020 гг. Диагноз ХСН был подтвержден с помощью комплексного клинико-инструментального обследования: анамнеза, данных физического обследования с использованием шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) [1], результатов эхокардиографии и уровня NT-proBNP>125 нг/мл при поступлении. ХСН у всех больных являлась осложнением ишемической болезни сердца (ИБС) и/или гипертонической болезни. Все пациенты получали стандартную терапию ХСН согласно клиническим рекомендациям [1].

При проведении исследования были соблюдены положения Хельсинкской декларации и принципы «Надлежащей клинической практики» (Good Clinical Practice). Проведение исследования одобрено Этическим комитетом университета. Всеми пациентами было подписано информированное согласие.

Критерии исключения: злокачественные новообразования, в том числе, диагностированных во время настоящей госпитализации; острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих 6 мес; сахарный диабет 1 типа; ХБП, требующая проведения гемодиализа; аутоиммунные или иные воспалительные заболевания (желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной системы, опорно-двигательного аппарата и пр.) в фазе обострения.

У пациентов, включенных в исследование, отсутствовали критерии «острой декомпенсированной сердечной недостаточности» (ОДСН) [1], симптоматика не требовала госпитализации и лечения в условиях отделения интенсивной терапии и реанимации, в связи с чем выявленное у них повышение уровня креатинина и соответствующее снижение СКФ расценивалось как проявление КРС 2 типа, а не как ОПП. Лабораторные и клинические данные 55 пациентов (79,7%), у которых имелись анамнестические указания на ранее диагностированную ХБП, также не соответствовали критериям, позволяющим установить диагноз ОПП [1].

Методы обследования

Всем пациентам наряду со стандартным общеклиническим обследованием проводилось определение уровня NT-proBNP методом иммуноферментного анализа BI-20852W Biomedica – мозговой натрийуретический пропептид (BNP fragment, Austria), и галектина-3 сыворотки крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (Bender Med Systems, США). Для сравнительной оценки уровня галектина-3 при разной степени выраженности почечной дисфункции были рассчитаны его медианные значения в группах пациентов с разными стадиями ХБП [12]. Трансторакальная эхокардиография проводилась по стандартной методике, рекомендованной Американским и Европейским обществом эхокардиографии с использованием М- и В- режимов с помощью системы Toshiba Xario (Япония), с определением толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, индекса массы миокарда левого желудочка, конечных систолических и диастолических размеров и объемов левого желудочка, фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), систолического давления в легочной артерии и пр. ФВ ЛЖ определяли методом Simpson.

Больные, включенные в исследование, были разделены на 3 группы в зависимости от ФВ ЛЖ: с сохраненной (СНсФВ; ФВ ЛЖ>50%; n=23), промежуточной (СНпФВ; ФВ ЛЖ 40-50%; n=26) и низкой ФВ ЛЖ (СНнФВ; ФВ ЛЖ<40%; n=20). Стадия ХБП оценивалась на основании расчета СКФ по формуле СКD-EPI [10].

Статистический анализ

Результаты исследования обрабатывались программой Statistica 10.0 (Statsoft Inc., США). При статистической обработке данных для переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (σ); для переменных с ненормальным распределением – медиану (Me), межквартильный диапазон [ 25%;75%]. Статистическая значимость различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента (p [t] – при нормальном распределении) и критерия Манна-Уитни (p [U] – для переменных с ненормальным распределением). При сравнении частотных показателей для оценки значимости различий использовали критерий χ2 по Пирсону.

Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями использовался коэффициент корреляции Пирсона (r – при нормальном распределении признака) и ранговый коэффициент корреляции Спирмена (ρ – при ненормальном распределении признака). С целью оценки чувствительности и специфичности изменений уровня маркеров был проведен ROC-анализ с определением пороговых значений для исследуемых маркеров.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Все пациенты имели клинические проявления тяжелой ХСН, соответствующие преимущественно III-IV ФК (7-9,5 баллов по ШОКС). При этом группы пациентов СНсФВ, СНпФВ и СНнФВ были сопоставимы по изучаемым клинико демографическим показателям, однако в группе СНсФВ были отмечены значимо более высокие уровни СКФ при сравнении с группами СНпФВ и СНнФВ.

Для сравнительной оценки уровня галектина-3 при разной степени выраженности почечной дисфункции были рассчитаны его медианные значения в группах пациентов с разными стадиями ХБП (рис. 1): ХБПс2 (СКФ≥60мл/мин/1,73м²; n=35), ХБПс3а (СКФ 45- 59 мл/мин/1,73м²; n=17), ХБПс3b (СКФ 30-44 мл/мин/1,73м²; n=14) и ХБПс4 (СКФ 15-29 мл/мин/1,73м²; n=5). Нами было выявлено значимое увеличение концентрации галектина-3 сыворотки крови по мере снижения СКФ вплоть до ХБПс3b (рис. 2) при отсутствии значимых различий уровня галектина-3 у больных с разной степенью систолической дисфункции левого желудочка (табл. 2).

Выявлена значимая отрицательная корреляция уровня галектина-3 и СКФ как для всех больных ХСН, так и в подгруппах СНнФВ и СНсФВ, но не СНпФВ (табл. 3).

Для оценки пороговых значений галектина-3, увеличивающих риск наличия ХБП 3-4 стадий, а также для расчета чувствительности и специфичности данного маркера был проведен ROC-анализ. При анализе прогностической ценности галектина-3 и ROC-кривой выявлено, что уровень галектина-3>10,3 нг/мл с чувствительностью 60% и специфичностью 75% увеличивает риск снижения СКФ<60 мл/мин/1,73м² у больных ХСН. AUC=0,753 (St 0,057) (рис. 3).

Обсуждение

К настоящему времени физиологические и патофизиологические эффекты галектина-3 достаточно хорошо изучены и описаны, в том числе, у больных с ХСН. Однако противоречивость результатов рандомизированных клинических исследований, таких как CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure), CORONA (Controlled Rosuvastatin MultiNAtional Trial in Heart Failure) [6][11], а также менее крупных работ [12-18], направленных на изучение диагностической и прогностической ценности галектина-3, до сих пор не позволяет достоверно определить показания для использования данного маркера в клинической практике [19]. Также до сих пор не определены референсные значения галектина-3 для здоровых лиц, и отсутствуют однозначные данные, позволяющие судить о степени его повышения у пациентов с ХСН.

Отсутствие единого мнения ученых относительно пороговых значений галектина-3 диктует необходимость дальнейших исследований в данном направлении. В нашей работе значения галектина-3 были несколько ниже по сравнению с результатами других авторов [12-15][18], однако значимо более высокие показатели были отмечены при наличии у пациентов ХБП 3-4 стадии, что согласуется с результатами ранее проведенных исследований и подтверждает репрезентативность нашей группы пациентов с ХСН и значимость полученных результатов.

Широко известно, что и гипертоническая болезнь, и ишемическая болезнь сердца как основные причины ХСН вносят существенный вклад в развитие ХБП. Диффузные нарушения гемодинамики, опосредованные гиалинозом и склерозом коронарных и почечных артерий, а также гуморальные регуляторные факторы, включающие в себя множество биологически активных субстанций, в том числе, и галектин-3, приводят к формированию кардиоренального синдрома и прогрессированию сердечно-почечного континуума [9][11][13][20]. При этом большинство исследователей объясняют взаимосвязи повышенных уровней галектина-3 и почечной дисфункции именно развитием ренального фиброза у пациентов с ХСН, а не снижениемпочечного клиренса галектина-3 [3][12][17][20].

В нашем исследовании обращал на себя внимание тренд к повышению уровня галектина-3 у больных с более высокими стадиями ХБП, прослеживаемый вплоть до ХБПс3b (см. рис. 1). У больных с ХБПс4 наблюдалось некоторое снижение уровня галектина-3 по сравнению с ХБП с3bи ХБП с3а, что может быть связано с малым объемом выборки (n=5).

Выявление значимой отрицательной корреляции между уровнями галектина-3 и величиной СКФ у пациентов с СНнФВ и СНсФВ согласуется с аналогичными данными, полученными в более ранних исследованиях на животных, а также в ряде исследований и результатах мета-анализа, показавших наличие отрицательной корреляции между экспрессией галектина-3 и уровнем креатинина в сыворотке пациентов с заболеваниями почек [21][22]. Этот факт подтверждает важную роль галектина-3 в процессе фиброза, который сопровождает уже ранние этапы формирования ХБП. Однако пороговых значений уровня галектина-3 у пациентов с ХСН и ХБП при поиске литературных источников нами обнаружено не было.

По результатам проведенного в нашем исследовании ROC-анализа уровень галектина-3>10,3 нг/мл с чувствительностью 60% и специфичностью 75% свидетельствует о высоком риске ХБП 3-4 стадии и может рассматриваться как индикатор развития кардиоренального синдрома у больных ХСН.

Полученные результаты отражают диагностическую ценность данного биомаркера фиброза у пациентов с ХСН, однако тот факт, что галектин-3 является маркером фиброза не только миокарда, но и других органов, в первую очередь, почек, требует оценки коморбидных состояний [23]. Определение уровня галектина-3 в сыворотке крови пациентов с ХСН позволяет косвенно уточнить степень активности фибротических процессов как в миокарде, в том числе, на ранних стадиях формирования заболевания, при еще сохраненной ФВ ЛЖ, так и в паренхиме почек, а также оценить риск развития у них ХБП, являющейся дополнительным фактором неблагоприятного прогноза при ХСН [1].

По результатам наблюдений F.J. Carrasco-Sanchez и соавт. [24], предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с острой сердечной недостаточностью и сохраненной ФВ наряду с возрастом, ФК NYHA, наличием анемии и сахарного диабета, повышением уровня мозгового натрийуретического пептида, снижением СКФ и гипонатриемией, было повышение уровня галектина-3>13,8 нг/мл (отношение шансов 1,43, 95% доверительный интервал 1,07 1,91; р=0,015) [24]. В то же время в исследовании CAREHF прогностически неблагоприятным и ассоциированным с высоким риском наступления конечных точек (смерти и госпитализации по причине ХСН) в отношении пациентов с ХСН III-IV ФК NYHA с признаками систолической дисфункции ЛЖ был признан уровень галектина-3 плазмы крови >30 нг/мл [6].

Лишь у двух из наших пациентов показатели галектина-3 достигали столь высоких значений. В обоих случаях это были женщины пожилого возраста, имеющие ишемическую природу ХСН с клиническими и рентгенологическими признаками пневмонии и снижение СКФ<45 мл/мин/1,73м². Максимальное значение галектина-3 (60 нг/мл) наблюдалось у пациентки 69 лет с ФВ ЛЖ 34% и клиническими проявлениями тяжелой «застойной» ХСН III стадии (в виде анасарки, асцита и двустороннего гидроторакса), IV ФК NYHA, развившейся вследствие перенесенного инфаркта миокарда и постоянной формы фибрилляции предсердий на фоне длительной плохо контролируемой артериальной гипертензии; пациентка также страдала ожирением 1 ст. и анемией легкой степени, у нее наблюдалось снижение СКФ (CKD-EPI) до 33 мл/мин/1,73м², соответствующее ХБПc3b.

Заключение

Наше исследование показало, что увеличение концентрации сывороточного галектина-3 у больных ХСН в большей степени определяется не нарушением систолической функции ЛЖ, а снижением СКФ. При этом достижение порогового значения сывороточного галетина-3 в 10,3 нг/мл можно рассматривать как индикатор развития КРС у больных ХСН, в значительной степени ухудшающего дальнейшее течение заболевания и увеличивающего риск неблагоприятных исходов.

Отношения и Деятельность: нет.
Relationships and Activities: none.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке Сеченовского Университета.
Funding: The study was performed with the support of the Sechenov University.