Холестерин, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности: современный ориентир оценки нарушений липидного обмена

Введение

Холестериновая теория атеросклероза является ведущей со времен Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова. Многочисленными исследованиями установлена устойчивая зависимость между повышенным уровнем общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) атеросклеротического генеза, а также смертностью от них [1-3]. Таким образом, липид-снижающую терапию считают важной стратегией в первичной и вторичной профилактике этих заболеваний [4-6].

В течение многих лет повышенный уровень ХС ЛНП признавался основным фактором риска (ФР) CCЗ, а успех лекарственной терапии был обусловлен достижением целевых уровней этого показателя, определяемых в зависимости от сердечно-сосудистого риска пациента [7][8]. В числе первых публикаций, представляющих ХС, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности (ХС неЛВП), в качестве инструмента для скрининга и оценки риска следует отметить работу P.H. Frost и R.J. Havel [9]. В 2001 г. в руководстве ATP III (Adult Treatment Panel III) ХС неЛВП был представлен в качестве альтернативной целевой мишени для пациентов с гипертриглицеридемией [10], и лишь в последние десятилетия происходит смена парадигмы: в качестве основного ФР ССЗ предлагается рассматривать уровень ХС неЛВП. Было установлено, что концентрация этого показателя ассоциируется с риском развития метаболического синдрома [11], а его высокий уровень коррелирует с тяжестью ишемической болезни сердца, особенно при наличии гипертриглицеридемии [12][13]. Обсуждается вопрос и о связи уровня ХС неЛВП с жесткостью сосудов [14]. В бразильском исследовании было показано, что новый показатель может быть полезным инструментом для оценки риска повышения жесткости артерий у женщин в периоде постменопаузы [14].

ХС неЛВП представляет собой сумму всех аполипопротеин (апо) В-содержащих липопротеинов, что позволило называть его повышенные уровни «новой атерогенной дислипидемией» [15] и рассматривать в качестве предиктора первой линии для выявления дислипидемии. Эта позиция основана на многочисленных исследованиях, в которых сравнивали уровни ХС неЛВП с содержанием в крови ХС ЛНП или апоВ [16-18]. Так, исследование BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) показало, что повышенный уровень ХС неЛВП является значимым и независимым предиктором несмертельного инфаркта миокарда (ИМ) [19]. Kathariya G. и соавт. в 2020 г. обнаружили, что ХС неЛВП является гораздо более специфичным и чувствительным параметром для оценки риска повышенного систолического артериального давления (АД), чем ХС ЛНП, рассчитанный по формуле Фридвальда [20]. В обзорах X. Su и соавт. и R. Puri и соавт. подробно рассмотрена значимость преимуществ определения уровня ХС неЛВП [21,22]. Во-первых, оценка уровня ХС неЛВП не требует никаких дополнительных затрат, его можно легко рассчитать путем вычитания уровня ХС ЛВП из уровня ОХС. Во-вторых, методы количественного определения ОХС и ХС ЛВП стандартизированы, поэтому расчет уровня ХС неЛВП считается более предпочтительным подходом, чем прямое определение уровней ХС ЛНП или aпo B, поскольку методы определения последних не подвергались строгой стандартизации. В-третьих, для определения уровня ХС неЛВП не требуется взятие крови натощак, поскольку ХС неЛВП не подвержен влиянию питания. Более того, расчет уровня ХС ЛНП по формуле Фридвальда неправомочен при уровне триглицеридов (ТГ) >400 мг/дл. В-четвертых, определение уровня ХС неЛВП позволяет оценить содержание всех потенциально атерогенных липопротеинов, включая ХС липопротеинов очень низкой плотности и ремнантов (остатков) липопротеинов с высоким содержанием ТГ. Причем, вклад этих липопротеинов в атерогенный риск учитывается только при определении ХС неЛВП, но не ХС ЛНП. И, в-пятых, в настоящее время ХС ЛНП считается основной мишенью для снижения риска ССЗ, связанных с атеросклерозом. Это распространяется и на ХС неЛВП, поскольку ХС ЛНП входит в состав последнего в качестве основного компонента. Наконец, повышенный уровень ХС неЛВП, сопряженный с высоким риском атеросклеротических ССЗ, в значительной мере обусловлен присутствием в липидном спектре мелких плотных высокоатерогенных частиц ЛНП, накопление которых является отражением повышенного уровня ТГ [12][23][24].

Стоит отметить, что при использовании уровня ХС ЛНП как основной мишени лекарственной терапии, несмотря на агрессивное лечение, у пациентов сохраняется значительный остаточный риск основных неблагоприятных сердечно сосудистых событий. Вместе с тем накоплено достаточно доказательств, подтверждающих связь между снижением уровня ХС неЛВП и снижением сердечно-сосудистого риска. ХС неЛВП является более полной характеристикой атерогенных частиц, чем ХС ЛНП, и превосходит его по своей способности прогнозирования основных сердечно-сосудистых осложнений, так что остаточный риск становится существенно ниже [12][21]. В настоящее время значимость ХС неЛВП в прогнозировании риска ишемической болезни сердца достаточно хорошо изучена: по прогностическим возможностям ХС неЛВП, по-видимому, превосходит ХС ЛНП [13].

В рекомендациях по профилактике ССЗ в клинической практике 2021 года в определение суммарного риска ССЗ вместо ОХС включен ХС неЛВП, что подчеркивает важность ХС неЛВП для определения стратегий профилактики ССЗ и прогнозирования риска основных осложнений. Тем самым снижение уровня ХС неЛВП определено как одна из основных терапевтических целей [25].

Интересные данные представлены в работе K.M. Pencina и соавт. [26]. Исследование позволило определить, в какой степени уровень ХС неЛВП у людей в возрасте 25-40 лет предсказывает будущие липидные траектории. У большинства молодых взрослых выявленный в начале жизни повышенный уровень ХС неЛВП сохраняется таким в течение последующей жизни, что приводит к значимому повышению риска ССЗ в популяции. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ранний мониторинг уровня липидов у лиц до 40 лет позволит выявить большинство людей с высокой вероятностью дислипидемии в течение всей жизни, и, следовательно, имеющих высокий долгосрочный риск развития ССЗ [26].

Вместе с тем, некоторые исследователи считают, что повышенный уровень ХС неЛВП не является оптимальным показателем риска ССЗ и предлагают рассмотреть иные показатели, например, отношение ОХС к ХС ЛВП [27].

В России в настоящее время в качестве ведущего ФР заболеваний, связанных с атеросклерозом, используется уровень ХС ЛНП, а достижение целевых уровней по этому параметру является важнейшим показателем успешности применения липидснижающих препаратов в терапии дислипидемии.

Цель исследования – изучить популяционные характеристики ХС неЛВП и оценить его ассоциации с сердечно-сосудистыми событиями.

Материал и методы

Материалом многоцентрового исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации (ЭССЕ-РФ)» были представительные выборки из неорганизованного мужского и женского населения в возрасте 35-64 лет [медиана возраста 52 (44; 58)] из 11 регионов РФ. Исследование было одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России, ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России и центров-соисполнителей. Все обследованные лица подписали добровольное информированное согласие на участие в нем. Охват обследованием в целом составил около 80%. Для увеличения мощности исследования в анализе использовались результаты исследования ЭССЕ-РФ2, протокол которого идентичен протоколу исследования ЭССЕ-РФ1.  Исследования выполнялись в 2012-2014 и 2017 гг.

В исследовании использовалась систематическая стратифицированная многоступенчатая случайная выборка, сформированная по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений.

Члены выборки опрашивались по стандартному вопроснику, разработанному на основе адаптированных международных методик. Вопросник, построенный по модульному типу, содержит социально-демографические данные (пол, возраст, образование, уровень дохода); данные о статусе курения и потребления алкоголя; отношение к здоровью; анамнез заболеваний. В анализ включили образование, возраст, место проживания (город/село) и уровень дохода семьи.

Кроме того, регистрировались уровни АД, частота сердечных сокращений (ЧСС), антропометрические показатели, результаты биохимических лабораторных тестов. Анализировались следующие ФР ССЗ: артериальная гипертензия (АД≥140/90 мм рт.ст. или АД<140/90 мм рт.ст. на фоне антигипертензивной терапии); ОХС≥5,0 ммоль/л; ХС ЛНП>3,0 ммоль/л; ХС ЛВП<1,0 ммоль/л для мужчин и <1,2 ммоль/л для женщин; ХС неЛВП>3,7 ммоль/л; повышенный липопротеин (а) (ЛП(а)>9 мг/дл); гиперурикемия (мочевая кислота в сыворотке крови >400 мкмоль/л для мужчин и >360 мкмоль/л для женщин); гипергликемия (глюкоза плазмы натощак ≥6,1 ммоль/л); повышенный высокочувствительный С-реактивный белок ≥3 мг/л; сниженная скорость клубочковой фильтрации <90 мл/мин/1,73 м2; ЧСС>80 уд/мин; ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м2); абдоминальное ожирение (окружность талии ≥10² см у мужчин и ≥88 см у женщин); курение в настоящее время (по результату опроса).

Распространенность повышенного уровня ХС неЛВП оценена у 22373 человек, в том числе, у 8417 мужчин и 13956 женщин в возрасте 35-64 лет. В проспективном когортном наблюдении один раз в два года с помощью прямого и непрямого контакта определялись конечные точки. В первую очередь устанавливали жизненный статус участника, затем – причины смерти и новые несмертельные случаи ССЗ. Данные по смертности получали из регионального регистра с закодированными причинами смерти по МКБ-10. Заболеваемость проверялась и уточнялась по историям болезни и в Фонде обязательного медицинского страхования.

Медиана наблюдения составила 6,5 (5,3; 6,8) лет в ЭССЕ-РФ1 и 3,8 (3,6; 3,9) лет в ЭССЕ-РФ2. Всего в анализ включено 465 случаев смерти от всех причин, из них от ССЗ – 174. Комбинированная конечная точка (ККТ) представляла собой смерть от ССЗ и нефатальные ИМ и мозговой инсульт. Всего зарегистрировано 608 ККТ. В анализ выживаемости включено 19041 человек.

Статистический анализ проведен при помощи среды R3.6.1. Для оценки отклонения распределения от нормального использован коэффициент непараметрической асимметрии Пирсона. Он вычисляется как разность между средним и медианой, нормированная на стандартное отклонение. Для унимодальных параметров с непараметрической асимметрией <0,2 приведены среднее и стандартное отклонение (M±SD), для остальных количественных параметров – медиана и интерквартильный размах [Me (Q25; Q75)]. Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах.

Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров выполнялась с помощью критерия Манна-Уитни, для дискретных – точного критерия Фишера. Для «поправки» на ковариаты применялись модели линейной регрессии. Для исключения эффекта регионов во все модели регрессии в качестве ковариат вводились индикаторы регионов. Для построения кривых выживаемости использовался метод Каплана-Мейера. Сравнение кривых выживаемости проводилось логранговым критерием с поправкой Холма для множественных сравнений. Оценка вклада ФР в смертность проводилась с использованием однофакторных и многофакторных моделей пропорциональных рисков Кокса.

Анализ проводился в двух выборках: первая – общая выборка из исследований ЭССЕ-РФ1 и ЭССЕРФ2, вторая – та же выборка, за исключением лиц с ишемической болезнью сердца, ИМ и мозговым инсультом в анамнезе, или принимающих статины («выборка без анамнеза ССЗ»).

Анализ нелинейных ассоциаций проводился при помощи обобщенной аддитивной модели Кокса. Уровень значимости для всех проверяемых гипотез принят равным 0,05.

Результаты

В табл. 1 представлены половозрастные показатели ХС неЛВП в общей выборке исследований ЭССЕ-РФ1 и ЭССЕ-РФ2.

Медиана уровня ХС неЛВП [ 4,1 (3,4; 4,8) ммоль/л] значимо не отличалась от среднего уровня (4,16±1,12 ммоль/л), т.е. распределение уровня ХС неЛВП близко по форме к нормальному. В российской популяции выявлена высокая распространенность повышенного уровня ХС неЛВП (≥3,7 ммоль/л) ‒ 74,6%. Гендерных различий не найдено: у мужчин этот показатель составил 74,6%, у женщин ‒ 74,5%. С возрастом как средние значения, так и распространенность повышенного уровня ХС неЛВП градиентно нарастают у женщин, некоторое снижение этого показателя отмечено только у мужчин после 55 лет. Примечательно, что распространенность повышенного уровня ХС неЛВП у мужчин выше в молодом возрасте по сравнению с женщинами, а в старшем возрасте, наоборот, у женщин выше, чем у мужчин. Иначе говоря, крутизна возрастного подъема уровня ХС неЛВП у женщин выражена сильнее.

В табл. 2 показаны ассоциации между социальнодемографическими показателями, ФР и уровнем ХС неЛВП, демонстрирующие, насколько изменяется уровень ХС неЛВП с поправкой на возраст при наличии того или иного ФР. Значения, приведенные в таблице, предсказывают, насколько возрастет уровень ХС неЛВП (в ммоль/л, с поправкой на возраст) при наличии каждого из ФР. Так, в общей популяции наличие ожирения (индекс массы тела ≥30 кг/м2) у мужчин ассоциируется с увеличением уровня ХС неЛВП на +0,058 ммоль/л (p<0,001); артериальная гипертония приведет к значимому росту уровня ХС неЛВП на 0,047 и 0,044 ммоль/л у мужчин и женщин, а в выборке без анамнеза ССЗ ‒ на 0,060 и 0,046 ммоль/л, соответственно. Наибольший прирост уровня ХС неЛВП и у мужчин, и у женщин отмечен при наличии гиперурикемии. Близкие, хотя и несколько более выраженные ассоциации между уровнем ХС неЛВП и ФР получены в выборке без анамнеза ССЗ. Гендерные различия составили не более 0,01 ммоль/л. Исключением явилось курение, ассоциации с которым выявлены только у женщин. Примечательно, что в популяционной (общей) выборке наличие анамнеза ССЗ значимо ассоциировалось с уменьшением уровня ХС неЛВП у мужчин, но не у женщин.

Таким образом практически все ФР, включенные в анализ, значимо ассоциируются с повышенным уровнем ХС неЛВП как в общей популяции, так и в выборке без сердечно-сосудистого анамнеза и приема липидснижающих лекарственных средств (см. табл. 2). В этих условиях представлялось практически важным изучить связи уровня ХС неЛВП, а также ХС ЛНП и ОХС со смертностью и ККТ.

Уровень ОХС отрицательно ассоциировался в многофакторной модели с общей смертностью как в общей выборке, так и в выборке без анамнеза ССЗ. Между ОХС и смертностью от ССЗ в общей выборке не выявили значимых связей, тогда как ассоциации с ККТ были обнаружены в выборке без анамнеза ССЗ. Повышенный уровень ХС ЛНП влияет только на общую смертность в обеих выборках и только отрицательно. Повышенный уровень ХС неЛВП увеличивает смертность от ССЗ среди населения, а частота ККТ значимо возрастала в обеих выборках. На рис. 1 представлены оценки ассоциации изучаемых липидов и конечных точек в обеих выборках с поправкой на пол, возраст, индекс
массы тела, курение, статины и анамнез ССЗ. Увеличение уровня ОХС на 1 ммоль/л в выборке без анамнеза ССЗ статистически значимо увеличивало ККТ на 10% (р=0,04). В общей выборке связи между уровнем ОХС и ККТ не выявлено. В обеих выборках не выявлено связи уровня ХС ЛНП с ККТ, в то же время ассоциации между уровнем ХС неЛВП и ККТ оказались статистически значимы.

Обсуждение

Настоящее исследование показало, что распределение выборки российских регионов по уровню ХС неЛВП имеет правильную форму, близкую к гауссовской кривой, и практически не отличается от таковой в аналогичных исследованиях [26][28]. Средние значения ХС неЛВП и распространенность повышенного уровня этого показателя значимо не различались у мужчин (75,9%) и женщин (75,4%). Сравнив полученные результаты с данными других исследований, выявили, что они ниже, чем в северной Швеции, и выше, чем в греческом исследовании ATTICA, которые проводились примерно в те же годы, что и ЭССЕ-РФ. Хотя прием липид-снижающих препаратов был примерно одинаков в этих исследованиях, уровень ХС неЛВП не всегда зависел от доли лиц, принимающих гиполипидемическую терапию. Так, среди участников ЭССЕ-РФ статины принимали 4,4% в первом исследовании и 6,6% во втором, а распространенность уровня ХС неЛВП ≥3,7ммоль/л, определенная по критериям F.J. Brunner и соавт. [28], составила 57,9% и 50,1% соответственно. В Северной Швеции и в Греции (АТТICA) распространенность высокого уровня ХС неЛВП составила 71,7% и 48,9%, а прием статинов ‒ 6,7% и 5,7% соответственно [29].

В настоящем исследовании выявлена прямая зависимость уровня ХС неЛВП от возраста у мужчин от 35 до 55 лет, далее уровень ХС неЛВП несколько снижался. У женщин прямая связь с возрастом наблюдалась в диапазоне 35-64 лет. Несмотря на то, что у мужчин и женщин распространенность повышенного уровня ХС неЛВП в целом по выборке была одинакова, возрастной тренд у женщин оказался более крутым: от 57,1% в группе 35-44 до 84,8% ‒ в группе 55-64 лет (p<0,001) по сравнению с мужчинами. Для изучения возрастных тенденций уровней ХС ЛНП и ХС неЛВП Р. Zhang и соавт. провели крупномасштабное одномоментное исследование с участием 49201 мужчин и 35084 женщин, в котором проанализировали, как изменяются уровни липидов в крови с возрастом в общей популяции. Тренды уровней ХС неЛВП и ХС ЛНП были построены в зависимости от возраста (от 18 до 85 лет, с шагом в один год). У женщин положительные тренды в уровне ХС неЛВП были выявлены в возрасте от 18 до 56 лет и отрицательные – после 57 лет. У мужчин подъем уровня ХС неЛВП наблюдался с 18 до 33 лет, затем с 34 до 56 лет выходил на плато, а после 57 лет отмечалось снижение ХС неЛВП, что подтвердилось при коррекции влияния конфаундеров [30]. Таким образом, соотношение возраста и уровня ХС неЛВП в обследованной нами выборке мужчин оказалось практически аналогичным результатам P. Zhang и соавт. Тем не менее, эти результаты нуждаются в дополнительном анализе.

Важными детерминантами здоровья являются образование и уровень материального достатка семьи. От уровня образования и дохода семьи уровень ХС неЛВП у мужчин не зависит, а у женщин с высшим образованием отмечается наименьший уровень этого показателя. Аналогичные зависимости получены и в большинстве других исследований. Ассоциации с основными ФР описаны во многих публикациях, причем, в большинстве из них, как и в настоящем исследовании, показаны положительные ассоциации [18-20].

Значительный интерес вызывают результаты сравнения вклада уровней ХС неЛВП, ХС ЛНП и ОХС в смертность от всех причин, от ССЗ и вклада в ККТ, полученные в настоящем исследовании на популяционной выборке и выборке без сердечно-сосудистого анамнеза. В этих выборках были выявлены ассоциации повышенных уровней ОХС и ХС ЛНП со смертью от всех причин с коррекцией на все ФР. Напротив, уровень ХС неЛВП ассоциировался с ККТ. Результат обобщенной аддитивной модели (не приведен) свидетельствует об отсутствии нелинейной ассоциации между относительным риском в модели Кокса и наступлением ККТ. Таким образом, использование обычной линейной модели Кокса оправдано, и показывает всю информацию об ассоциации ХС неЛВП и ККТ. Полученный результат позволяет надеяться, что новая шкала, предлагаемая Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом профилактической кардиологии, позволит адекватно оценивать сердечно-сосудистый риск россиян.

Ограничения исследования. Следует отметить, что количество конечных точек может быть недостаточно для утверждения, что ХС неЛВП должен быть основным липидным показателем при определении сердечнососудистого риска.

Заключение

Результаты популяционного анализа уровня ХС неЛВП, впервые проведенного в Российской Федерации, в целом подтверждают данные других исследований о том, что уровень ХС неЛВП вносит значительный вклад в детерминацию риска сердечно-сосудистых событий. С целью получения устойчивых ассоциаций требуется продолжение оценки конечных точек.

Отношения и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование ЭССЕ-РФ выполнено в рамках государственного задания на 2012- 2014 гг ФГБУ «Российский кардиологический научнопроизводственный комплекс» Минздравсоцразвития России, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития России и ФГБУ «Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития России в части 2 по разделу I: «Эпидемиологические исследования и моделирование риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений». Проспективная часть исследования выполнена в рамках государственного задания на 2020-2022 гг. № ААААА20-120013090086-0 для ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России, Москва «Факторы риска ХНИЗ, их значение для прогноза здоровья населения различных возрастных групп в некоторых регионах РФ. Оценка влияния на заболеваемость и смертность (популяционное исследование)».
Funding. The ESSE-RF study was carried out within the framework of the state task for 2012-2014 of the Federal State Budgetary Institution «Russian Cardiology Research and Production Complex» of the Ministry of Health and Social Development of Russia, the Federal State Budgetary Institution «State Research Center for Preventive Medicine» of the Ministry of Health and Social Development of Russia and the Federal State Budgetary Institution «Center for Heart, Blood and Endocrinology named after V.A. Almazov» of the Ministry of Health and Social Development of Russia in part 2 under section I: «Epidemiological studies and modeling of the risk of cardiovascular diseases and their complications». The prospective part of the study was carried out as part of the state task for 2020-2022. No. АААА-А20-120013090086- 0 to the Federal State Budgetary Institution National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow «Risk factors for chronic NCDs, their significance for predicting the health of the population of various age groups in some regions of the Russian Federation. Evaluation of the impact on morbidity and mortality (population study)».