Нефропротективный эффект аторвастатина в дозе 80 мг у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при инвазивной стратегии лечения

Введение

Острое почечное повреждение (ОПП) — одно из многих осложнений, возникающих в период госпитального ведения пациентов с инфарктом миокарда (ИМ). Тем не менее, сам факт развития данного осложнения значительно ухудшает и без того неблагоприятный прогноз [1]. Пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и развившимся ОПП представляют особую группу пациентов, что связано с рядом причин. У таких пациентов повреждение почек часто обусловлено двумя "параллельными цепочками" патогенеза. Во-первых, гипоперфузия, которая может присутствовать в той или иной степени выраженности на любом из этапов ведения пациентов с ИМпST, может приводить к ишемии клубочков почек и острому повреждению почек преимущественно по преренальному механизму повреждения. Во-вторых, современные рекомендации определяют необходимость проведения экстренных инвазивных эндоваскулярных вмешательств с применением рентгеноконтрастных веществ, которые, в свою очередь обладают цитотоксичным действием, повреждая преимущественно канальцы почек [2]. На сегодняшний день не существует диагностических подходов, позволяющих разграничить какой именно причиной было вызвана ОПП у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) [3]. Известные меры профилактики ОПП (такие как прегидратация) в контексте сокращенных сроков от момента обращения до момента проведения эндоваскулярных вмешательств с применением рентгеноконтрастного вещества (РКВ) сильно ограничены. Это определяет необходимость поиска более эффективных мер профилактики ОПП у пациентов с ИМпST. В нескольких исследованиях продемонстрирована эффективность заблаговременного назначения высоких доз статинов с целью профилактики ОПП после инвазивных вмешательств [4-6]. Однако, существует ограниченное количество исследований, посвященных изучению нефропротективных свойств статинов, при непосредственном назначении этих препаратов перед вмешательством. Кроме того, подавляющее большинство таких исследований использовало в качестве критериев ОПП критерии контраст-индуцированной нефропатии (КИН), несмотря на то, что рабочая группа Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) допускает применение не только критериев КИН, но и общепризнанных критериев KDIGO для диагностики ОПП после эндоваскулярных вмешательств [7]. Таким образом остается открытым вопрос в отношении снижения риска ОПП по критериям KDIGO у таких пациентов в контексте изучения нефропротективных эффектов статинов перед процедурами с применением РКВ.

Цель исследования — изучить эффективность аторвастатина в дозе 80 мг, примененного непосредственно перед проведением экстренного эндоваскулярного вмешательства, с точки зрения снижения частоты ОПП по критерием КИН и KDIGO у пациентов с ИМпST.

Материал и методы

В проспективное когортное одноцентровое исследование включали пациентов с ИМпST, поступивших в ГБУЗ ТО ОКБ№1 в период с 2016 по 2019 год. Группы были сформированы последовательно: пациенты основной группы в условиях рентгеноперационной непосредственно перед обеспечением доступа (установка интродьюсера) получали аторвастатин 80 мг "per os" ("Liprimar", Pfizer Inc., США), пациенты контрольной группы были набраны до внедрения в нашей клинике протокола профилактики ОПП у пациентов перед эндоваскулярными вмешательствами, частью которого является применения аторвастатина 80 мг (в протоколе содержится информация о расчете рисков, определения наиболее уязвимой группы пациентов в плане развития ОПП, необходимости прегидратации у пациентов со стабильной ИБС). Относительно пациентов с ИМпST в сравнении с пациентами до внедрения протокола единственным отличием стал факт назначения аторвастатина до экстренного вмешательства, таким образом, применен "исторический контроль". Пациенты контрольной группы не получали статины перед обеспечением доступа, а первая доза статинов назначалась в условиях последующего пребывания в палате интенсивной терапии. Критерии включения: 1) ИМпST, установленный по данным клинической картины и электрокардиографии, 2) показания к проведению экстренной инвазивной КАГ с учетом действующих клинических рекомендаций. Критерии исключения: 1) возраст 18 лет и младше, 2) беременность, 3) гемодиализ, 4) трансплантация почки в анамнезе. С целью оценки факта развития ОПП, а также динамики восстановления функции почек взятие крови на определение сывороточного креатинина производился при поступлении (перед экстренной КАГ), через 48 часов после инвазивного вмешательства, а также на 7-е сутки пребывания в стационаре. ОПП устанавливалось по критериям KDIGO и по критериям КИН (табл. 1). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определялась по формуле CKD-EPI. Для ее расчета использовался веб-калькулятор [8]. Под заболеванием почек в анамнезе понималась любая патология, упомянутая пациентом в ходе опроса, в том числе находки визуализационных методов исследования (к примеру, кисты почек).

Для оценки возвращения функции почек к исходным значениям использовался критерий, согласно которому данный факт устанавливался при снижении уровня сывороточного креатинина (Scr) на 7 день до значений при поступлении ±10% [9].

Статистическая обработка выполнялась при помощи программа jamovi (ver. 1.6.16.0) и SPSS (ver. 23.0). Для описательной статистики использовались: t-критерий Стьюдента и t-критерий Стьюдента в модификации Уэлча при нормальном распределении данных в выборке. При неправильной распределении данных использовался критерий Манна-Уитни. При нормальном распределении выборки данные были представлены в виде M±SD (M-среднее арифметическое, SD-стандартное отклонение), в случае неправильного распределения данные были представлены в виде Me [ 25-й — 75-й перцентили]. Для категориальных данных рассчитывался хи-квадрат и точный критерий Фишера. Различия считались статистически-значимыми при значении p<0,05. Для качественных показателей конечных точек рассчитывалось отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ).

С целью выравнивания двух групп по исходно различающимся показателям была проведена псевдорандомизация методом сопоставления оценок склонности (Propensity Score Matching, PSM). Вновь сформированные группы использовалась для оценки конечных точек. Исследование соответствует требованиям Хельсинкской декларации и одобрено локальным этическим комитетом. Все участники исследования подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

В исследование изначально были включены 386 пациентов с ИМпST (основная группа — n=118; контрольная группа — n=268). Исходно уровень СКФ (p=0,004), конечно-систолический объем (КСО) (p=0,011), пиковый уровень тропонина I (p=0,016), фракция креатинфосфокиназа-М В (ККМВ) (p=0,011), гемоглобин (p=0,011), частота аневризмы левого желудочка (ЛЖ) (p=0,02) и заболеваний почек в анамнезе (p<0,001) в основной группе были выше, в то время как частота анемии (p<0,001), повторного ИМ (p<0,001), ФВ ЛЖ (p<0,001) и возраст (p=0,027) исходно были ниже. Кроме того, 6 пациентам из контрольной группы не была проведена КАГ по причине отказа пациента от инвазивного исследования. После проведения псевдорандомизации методом PSM по указанным выше, статистически значимо различающимся показателям, группы стали сопоставимы по основным демографическим, клиническим, лабораторным и инструментальным характеристикам, а количество пациентов составило по 86 в каждой группе (табл. 2).

Во вновь сформированных группах преобладали мужчины — 81,4%, средний возраст участников исследования составил 60,3±10,9 лет. Частота переднего ИМ составила 40,1% (n=69). Частота острой сердечной недостаточности (3 и 4-й класс по Killip) составила 4% (n=7). Медиана СКФ при поступлении составила 86,5 [ 70,0-97,0] мл/мин/1,73 м². Количество пациентов с СКФ<60 мл при поступлении составило 22 (12,7%) пациентов, а количество пациентов имеющих патологию почек — 15 (8,7%). Медиана объема введенного контраста за процедуру КАГ и ЧКВ (если ЧКВ проводилось) равнялась 100 [ 90-200] мл, причем количество пациентов, у которых объем введенного контраста превышал значение 3,7×СКФ при поступлении, составило 8 (4,7%). 41 участник исследования (23,8%) имел трехсосудистое поражение. Частота госпитальной летальности составила 4% (n=7).

В основной группе пациентов частота ОПП была ниже как по критериям КИН, так и в случае установки диагноза по критериям KDIGO. Однако, различие было статистически значимым только в случае, если ОПП было установлено по критериям КИН. Несмотря на наличие тенденции к меньшей частоте ОПП по критериям KDIGO, статистически значимых различий между двумя группами не было. Наблюдалась статистически значимо более высокая частота возвращения функции почек к 7-м суткам наблюдения в основной группе. Госпитальная летальность составила: 1 пациент (1,2%) в основной и 6 пациентов (7%) в контрольной группе, однако различие статистически не значимо (табл. 3).

В основной группе пациентов наблюдалось статистически значимо более высокие показатели СКФ на 2-е и на 7-е сутки после вмешательства (рис. 1). Показатели Scr были статистически значимо ниже в основной группе только на 7-е сутки (рис. 2).

В анализе подгрупп, среди больных, у которых ОПП было установлено по критериям KDIGO, получившие аторвастатин в дозе 80 мг перед вмешательством пациенты имели более высокие показатели СКФ и более низкие показатели Scr на 7-е сутки (рис. 3, 4).

Обсуждение

В настоящее время накоплено достаточно большое количество данных о наличии плейотропных, т.е. не связанных со снижением уровня липопротеинов низкой плотности, эффектов статинов. Так, существуют данные о том, что статины назначенные в высокой дозе перед вмешательством, способствуют снижению частоты ОПП [10][11]. В недавнем метаанализе, было продемонстрировано снижение частоты ОПП у пациентов после выполнения плановых ЧКВ и/или КАГ при назначении статинов за, как минимум, 12 часов до вмешательства [12]. Однако, лишь ограниченное количество исследований посвящено изучению данного эффекта у пациентов с ОКС. Так, в исследовании PRATO-ACS изучался профилактический эффект статинов, назначенных перед экстренной КАГ, в когорте пациентов с ОКС без подъема сегмента ST [13]. Данное исследование продемонстрировало более низкую частоту ОПП по критериям КИН в группе интервенции. Однако, исследование имеет ряд существенных отличий от проведенного нами. Во-первых, время от момента назначения первой дозы статина до применения РКВ в исследовании PRATO-ACS составляло минимум 15 часов. В нашем исследовании статин назначался непосредственно перед обеспечением доступа (установкой интродьсера). Кроме того, в исследовании PRATO-ACS имелись жесткие критерии включения и исключения. Так, из исследования исключались пациенты, принимавшие статины до поступления в стационар. В нашем исследовании такого ограничения не было, а количество пациентов, принимавших статины на постоянной основе, составило 23,3 и 20,9% в контрольной и основной группах соответственно. Кроме того, в исследование PRATO-ACS не включались пациенты, имевшие уровень Scr при поступлении выше 265,5 мкмоль/л, а также пациенты, имеющие тяжелые коморбидные состояния. Наше исследование не имело данных критериев исключения и, следовательно, его результаты свидетельствуют о том, что профилактический эффект статинов в снижении частоты ОПП, установленного по критериям КИН, прослеживается даже в случае его назначения непосредственно перед вмешательством и на более "отягощенной" популяции пациентов.

В настоящее время существует ограниченное количество исследований, посвященных изучению нефропротективных эффектов статинов с точки зрения снижения частоты ОПП при их применении до рентгенконтрастных вмешательств и имеющих в качестве конечной точки критерии KDIGO ОПП, которые ввиду более высоких относительных пороговых значений, могут иметь большую прогностическую ценность в плане развития неблагоприятных исходов. В исследовании M. Leoncini и соавт. также исследовались и другие критерии ОПП в качестве конечных точек, однако ни один из указанных критериев полностью не соответствовал критериям KDIGO [13]. Следует отметить, что как и в нашем исследовании, при ужесточении критериев ОПП статистически значимые различия нивелировались, и при применении критериев в виде увеличения уровня Scr на 44 мкмоль/л значимой разницы в исследовании PRATO-ACS между группами не было. В нашем исследования применение критериев KDIGO ОПП также привело к нивелированию статистически значимых различий между группами. В исследовании А. А. Васина и соавт. оценивалась эффективность применения нагрузочных доз аторвастатина у плановых пациентов, подвергающихся КТ-ангиографии [14]. При сравнении двух исследований следует отметить, что в нашем исследовании было больше конечных точек ОПП по критериям KDIGO. Частота развития ОПП по критериям KDIGO в исследовании А. А. Васина и др. была статистически значимо выше в контрольной группе. В нашем исследовании, несмотря на наличие тенденции к большей частоте ОПП по критериям KDIGO статистической значимости не было. Это может быть связано с тем, что пациенты в нашем исследовании имели более тяжелое состояние, чем пациенты, подвергавшиеся плановой КТ-ангиографии в исследовании А. А. Васина и соавт. [14]. Следует отметить, что несмотря на отсутствие статистически значимой разницы в снижении частоты ОПП, установленного по критериям KDIGO, по данным нашего исследования пациенты с развившимся ОПП по данным критериям, тем не менее имели более высокие показатели СКФ и более низкие показатели Scr на 7-й день наблюдения.

Ограничения исследования

Основное ограничение нашего исследования — отсутствие истинной рандомизации, что делает потенциально возможным наличие факторов, которые не учитывались в ходе выравнивания групп, но могли оказать влияние на конечные точки исследования.

Заключение

Применение аторвастатина в дозе 80 мг непосредственно перед экстренной КАГ у пациентов с ИМпST в сравнении с традиционным назначением статинов в послеоперационном периоде снижает риск развития ОПП, установленного по критериям КИН, а также улучшает суррогатные показатели функции почек к моменту выписки из стационара.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке ФГБОУ ВО Тюменского ГМУ Минздрава России.

Funding. The study was performed with the support of Tyumen State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.