Эндовенозная лазерная облитерация устья большой подкожной вены и медикаментозное лечение острого восходящего варикотромбофлебита: результаты трехмесячного наблюдения

Введение

В настоящее время общепризнано, что минимальная длительность лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей антикоагулянтами должна составлять 3 месяца [1-6]. Тромбоз магистральных поверхностных вен нижних конечностей с умеренным риском перехода на глубокие вены рекомендуют лечить антикоагулянтами в течение 1,5 месяцев. Эта рекомендация основана на результатах проведенных рандомизированных контролируемых исследований, где предпочитали именно такую длительность использования антикоагулянтов [7]. При этом после прекращения лечения антикоагулянтом у части больных отмечались рецидивы венозных тромбоэмболических осложнений — в 0,3% случаев в течение месяца после прекращения 1,5-месячного введения фондапаринукса натрия в исследовании CALISTO, у 7,7% больных в течение 60 дней после прекращения 30-дневного лечения парнапарином натрия в исследовании STEFLUX и в 4,0% случаев в течение 1,5 месяцев после прекращения 1,5-месячного лечeния фондапаринуксом натрия или ривароксабаном в исследовании SURPRISE [8-10]. По данным анализа исследования STEFLUX независимыми предикторами суммы случаев тромбоза глубоких вен нижних конечностей с симптомами, тромбоэмболии легочных артерий с симптомами, распространения тромбоза к соустью с симптомами или рецидива тромбоза поверхностных вен с симптомами в течение 60 дней после прекращения лечения антикоагулянтом были наличие в анамнезе венозного тромбоза и тромбоэмболии легочных артерий и/или семейный анамнез венозных тромбоэмболических осложнений, а также отсутствие варикозного расширения поверхностных вен нижних конечностей [11]. Очевидно, это может быть аргументом в пользу продлённого использования антикоагулянтов у отдельных больных с тромбозом магистральных поверхностных вен нижних конечностей, умеренным риском перехода на глубокие вены и сохраняющимися факторами риска рецидива венозных тромбоэмболических осложнений.

В данном сообщении представлены результаты продленного наблюдения больных, включенных в проспективное рандомизированное исследование по сопоставлению 1,5 месячного медикаментозного лечения острого восходящего варикотромбофлебита и подходов, основанных на эндовенозной лазерной облитерации в области соустья большой подкожной вены в сочетании с краткосрочным лечением антикоагулянтами или отказом от антикоагулянтной терапии (дизайн и предварительные результаты исследования опубликованы ранее [12]).

Материал и методы

Включение больных в проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование осуществлялось с сентября 2021 по август 2023 гг. Исследование было выполнено амбулаторно на базе Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины Минздрава России.

Проведение клинического исследования одобрено этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Включение больных осуществлялось после подписания информированного согласия.

Рандомизация (с использованием генератора случайных чисел) осуществлялась в день постановки диагноза или на следующий день.

Больные были распределены на 3 группы.

Группа 1. Эндовенозная лазерная облитерация в области соустья большой подкожной вены без использования антикоагулянтов в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2 класса компрессии) в течение 45 суток.

Группа 2. Эндовенозная лазерная облитерация в области соустья большой подкожной вены и 7 дней антикоагулянтной терапии (фондапаринукс натрия в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки; первая инъекция после операции) в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2 класса компрессии) в течение 45 суток.

Группа 3. Антикоагулянтная терапия (фондапаринукс натрия в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки) в течение 45 суток в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2 класса компрессии) в течение 45 суток.

Критерии включения в исследование: возраст 18 лет и старше; острый тромбофлебит варикозно измененных поверхностных вен нижних конечностей с локализацией тромба в стволе большой подкожной вены и/или в ее крупных притоках на расстоянии не менее 5 см от сафено-феморального соустья; подписанное информированное согласие.

Критерии невключения в исследование:

1. Время от начала симптомов более 3 недель.
2. Ультразвуковые признаки тромбоза глубоких вен нижних конечностей.
3. Подозрение на тромбоэмболию легочных артерий.
4. Расположение тромботических масс ближе, чем на 5 см к соустью большой подкожной вены.
5. Тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции.
6. Двусторонний тромбоз подкожных вен нижних конечностей.
7. Тромбоз малой подкожной вены.
8. Тромбоз поверхностных вен, связанный со склеротерапией.
9. Тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочных артерий в анамнезе.
10. Тромбоз поверхностных вен нижних конечностей в ближайшие 3 месяца.
11. Уровень гемоглобина ниже 90 г/л.
12. Содержание тромбоцитов в крови ниже 100 ×109/л.
13. Расчетная скорость клубочковой фильтрации ниже 20 мл/мин/1,73 м2.
14. Масса тела ниже 50 кг.
15. Выраженное ожирение (индекс массы тела [ИМТ] выше 40 кг/м2).
16. Аллергия к фондапаринуксу натрия и местным анестетикам.
17. Использование антикоагулянтов для лечения данного эпизода венозного тромбоза.
18. Необходимость регулярного приема антикоагулянтов или возможное появление потребности в антикоагулянтах в период исследования из-за сопутствующих заболеваний.
19. Необходимость приема более, чем одного, антиагреганта.
20. Необходимость регулярного приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, за исключением ацетилсалициловой кислоты в дозе ниже 325 мг/сут).
21. Высокий риск кровотечений по мнению исследователя.
22. Активное клинически значимое кровотечение.
23. Клинически значимое кровотечение в последние 30 дней.
24. Крупная операция, тяжелая травма головы в ближайшие 90 дней.
25. Офтальмологическая, спинальная операция, операция на головном мозге в предшествующие 12 месяцев.
26. Геморрагический инсульт в анамнезе.
27. Заболевания желудочно-кишечного тракта с высоким риском кровотечений (активная язва желудка или 12-перстной кишки и другие).
28. Документированный геморрагический диатез.
29. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД выше 180 или диастолическое выше 110 мм рт.ст.).
30. Известное злокачественное новообразование (включая онкогематологические заболевания).
31. Острое заболевание, хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации.
32. Аутоиммунное заболевание с сохраняющейся активностью, продолжающееся лечение аутоиммунного заболевания.
33. Хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК и/или с сохраняющимся выраженным отечным синдромом.
34. Заболевание легких с хронической дыхательной недостаточностью III степени.
35. Бактериальный эндокардит.
36. Тяжелые печеночная недостаточность.
37. Известная выраженная тромбофилия (антифосфолипидный синдром, дефицит антитромбина, дефицит протеина С, дефицит протеина S, фактор V Лейден, протромбин G20210A).
38. Ограниченная подвижность с невозможностью расширения двигательной активности.
39. Беременность, кормление грудью.
40. Злоупотребление алкоголем, запрещенными препаратами, выраженные когнитивные расстройства, а также другие причины и обстоятельства, указывающие на ожидаемую низкую приверженность к лечению.
41. Отказ следовать плану визитов и обследований, предусмотренному протоколом данного клинического исследования, включая невозможность подкожных инъекций в домашних условиях.

Компрессионная ультрасонография вен нижних конечностей выполнялась по стандартному протоколу с обязательной оценкой глубоких вен нижних конечностей в день рандомизации, на следующий день (в группах 1 и 2), на 7±2, 45±2 и 90±2 сутки после рандомизации. При внезапном утяжелении клинической симптоматики и/или подозрении на распространение венозного тромбоза было предусмотрено внеплановое исследование.

Оценка конечных точек, характеризующих эффективность, осуществлялась до 90±2 суток после рандомизации. В качестве конечной точки, характеризующей эффективность, рассматривалась сумма случаев тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочных артерий с симптомами, нарастания тромбоза поверхностных вен, рецидива тромбоза поверхностных вен или вовлечения в тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции до 45-го дня после рандомизации.

Нарастание тромбоза поверхностных вен констатировали при увеличении размера тромба как минимум на 2 см. Рецидив тромбоза констатировали при выявлении тромба в другой поверхностной вене, не связанного с увеличением исходного тромба, или при выявлении нового тромба в той же вене, отграниченного от исходного участком вены без признаков тромбоза длиной как минимум 10 см. Тромбоэмболию легочной артерии диагностировали при наличии объективного подтверждения при компьютерной томографии с контрастированием легочных артерий, легочной ангиографии или на аутопсии. Тромбоз глубоких и поверхностных вен нижних конечностей было необходимо подтвердить при компрессионной ультрасонографии.

Оценка конечных точек, характеризующих безопасность, осуществлялась до 45±2 суток после рандомизации. В качестве конечной точки, характеризующей безопасность, учитывались кровотечения, тяжесть которых классифицировалась по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) и Академического исследовательского консорциума (Bleeding Academic Research Consortium — BARC) [13-15].

Статистические методы. Для дискретных величин представлены частоты встречаемости, для непрерывных величин с нормальным распределением — средние значения и стандартное отклонение, для непрерывных величин с распределением, отличным от нормального — медианы и межквартильный размах. Для определения нормальности распределения непрерывных переменных использовали тест Шапиро-Уилка, визуальную оценку и оценку асимметрии распределения.

Дискретные величины в группах сопоставлялись с помощью критерия χ2. Сравнение трех групп по непрерывным показателям с нормальным распределением осуществлялось с помощью одномерного дисперсионного анализа ANOVA. В случаях, когда распределение отличалось от нормального, использовался непараметрический ранговый критерий Краскела-Уоллиса.

Для оценки динамики дихотомических переменных использовался критерий МакНемара, для оценки динамики непрерывных величин — ранговый критерий Вилкоксона.

Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05.

Результаты

Проанализированы данные 91 рандомизированного больного, из них 30 в группе 1, 32 в группе 2 и 29 в группе 3. Их характеристика представлена в табл. 1.

Средний возраст больных ставил 49,4±14,2 лет, преобладали женщины (73,6%). Артериальная гипертензия отмечалась у 19,8% больных, курили 15,4%, ИМТ составлял в среднем 25,4±3,6 кг/м2, ожирение имелось в 6,6% случаев. Сахарный диабет 2 типа отмечен у 2 больных, ишемическая болезнь сердца (ИБС) — у 2, нарушения ритма сердца (в основном фибрилляция предсердий) — у 6, хроническая сердечная недостаточность II функционального класса — у 1 больного, аутоиммунное заболевание (склеродермия) в фазе ремиссии — у 1. Излеченное злокачественное новообразование в анамнезе (опухоль молочной железы с мастэктомией в 2017 г. и курсами химиотерапии) отмечено у 1 больной. Предшествующие эпизоды варикотромбофлебита отмечались в 3 случаях (3,3%), причем у 2 больных из группы 3 отмечались повторные эпизоды на обеих нижних конечностях.

Внешние факторы, способные спровоцировать венозный тромбоз, выявлены у 19 больных (20,9%) — поверхностная травма голени у 14, тяжелая физическая нагрузка у 3, длительный авиаперелет у 1, недавно перенесенная новая коронавирусная инфекция у 1.

Медиана длительности клинических проявлений варикотромбофлебита составляла 6 суток. Тромбоз локализовался в стволе большой подкожной вены у 96,7% больных, крупные притоки были вовлечены в 29,7% случаев. Медиана расстояния от проксимального участка тромба до сафено-феморального соустья составляла 42,5 см, медиана протяженности тромба — 11,5 см.

При сопоставлении групп отмечено единственное статистически значимое различие между группами — больные, рандомизированные в группу 3, оказались заметно старше.

У всех больных, подвергнутых эндоваскулярной лазерной облитерации в области соустья большой подкожной вены, достигнуто стойкое прекращение кровотока в месте вмешательства. За 90±2 суток случаев вовлечения в тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции, распространения тромбоза на глубокие вены, тромбоэмболии легочных артерий не отмечено.

До 45±2 суток случаев нарастания и рецидива тромбоза поверхностных вен не выявлено. В дальнейшем тромбозы поверхностных вен отмечены у 2 больных из группы 3. У одного из них через 5 дней после прекращения 45-дневного лечения фондапаринуксом натрия при компрессионной ультрасонографии наряду с начальной реканализацией исходного тромбоза ствола и притоков больной подкожной вены справа был выявлен бессимптомный тромбоз глубокой вены голени на контралатеральной конечности. У этого больного до включения в исследование уже отмечались эпизоды тромбоза поверхностных вен нижних конечностей. Во втором случае после 45-дневного лечения фондапаринуксом натрия отмечена удовлетворительная реканализация исходного тромбоза ствола и притоков большой подкожной вены слева. На 21-е сутки после отмены 1,5-месячного введения фондапаринукса натрия появилось болезненное уплотнение и покраснение в нижней трети левой голени. Был обнаружен тромб в реканализированном притоке большой подкожной вены без вовлечения ее ствола. В обоих случаях было возобновлено лечение антикоагулянтом с положительным эффектом, дальнейшего распространения тромбоза не произошло.

Из геморрагических осложнений отмечались только гематомы и кровоподтеки в группах 1 и 2, которые отмечены на следующий день после инвазивного вмешательства. Через 7±2 суток после рандомизации выявлялись гематомы и кровоподтеки у 11 и 9 больных, соответственно. Статистически значимых различий по их частоте между группами 1 и 2 не было. Во всех случаях тяжесть геморрагических осложнений соответствовала легкой по критериям ISTH и 1 типу по критериям BARC.

Обсуждение

Согласно критериям невключения и исходной характеристике изученных больных в данное исследование были включены в основном пациенты с низком риском рецидива тромбоза поверхностных вен нижних конечностей и удаленным расположением проксимальной границы тромба по отношению к сафено-феморальному соустью. При этом в случаях, когда антикоагулянт применялся в течение 1 недели или не применялся вовсе, новых эпизодов венозного тромбоза не было. Этот результат заметно отличается от полученного в проведенных ранее клинических исследованиях. Так, в исследовании CALISTO сумма случаев смерти, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочных артерий с симптомами, распространения тромбоза к соустью с симптомами или рецидива тромбоза поверхностных вен с симптомами до 47-го дня при лечении фондапаринуксом натрия составляла 0,9%, в группе плацебо — 5,9% [8]. При этом средний возраст больных, включенных в данное исследование, составлял 57 лет, наличие варикотромбофлебита отмечено в 89% случаев, венозные тромбозы в анамнезе отмечались у 12%. Ожирение отмечалось у 37% больных, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность у 7%, злокачественные новообразования в анамнезе у 2%, известная тромбофилия у 1,2%, аутоиммунное заболевание у 0,8%. В исследовании SURPRISE во время 1,5-месячного лечения фондапаринуксом натрия и ривароксабаном сумма указанных выше неблагоприятных исходов составляла 2% и 3%, соответственно [10]. В этом исследовании варикотромбофлебит отмечался в 70% случаев, венозные тромбозы в анамнезе у 49% больных. Средний ИМТ составлял 29 кг/м2, злокачественные новообразования отмечено у 10% больных. В целом на каждого больного приходилось в среднем по одному дополнительному фактору риска венозных тромбоэмболических осложнений.

Очевидно, что в данном клиническом исследовании отсутствие утяжеления венозного тромбоза за 3-месячный срок наблюдения обусловлен низким риском возникновения и прогрессирования тромбоза у большинства изученных больных. При этом наличие восходящего варикотромбофлебита с локализаций тромба в большой подкожное вене и/или ее крупных притоках достаточно далеко от сафено-феморального соустья само по себе, очевидно, не указывает на повышенный риск прогрессирования заболевания в ближайшие 3 месяца. Эти результаты нельзя распространить на пациентов с более высокой вероятностью прогрессирования варикотромбофлебита, для которых приемлемость подходов с малоинвазивным лечением при сокращенной длительности применения антикоагулянта или отказом от антикоагулянтов нуждается в дополнительном изучении.

2 новых случая тромбоза поверхностных вен возникли в группе 1,5-месячного лечения фондапаринуксом натрия, что на первый взгляд кажется парадоксальным. Однако оба случая отмечены у больных с высоким риском рецидива, у которых уже был не один эпизод варикотромбофлебита в анамнезе. Очевидно, эти случаи, как и анализ накопленных ранее фактов, свидетельствуют в пользу продления лечения варикотромбофлебита антикоагулянтами у больных с сохраняющимися факторами риска рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (в данном случае — повторные эпизоды варикотромбофлебита на разных конечностях).

Ограничения исследования

Полученные результаты нельзя распространить на пациентов с более высокой вероятностью прогрессирования варикотромбофлебита, для которых приемлемость подходов с малоинвазивным лечением при сокращенной длительности применения антикоагулянта или отказом от антикоагулянтов нуждается в дополнительном изучении.

Заключение

В группе больных с низким риском прогрессирования венозного тромбоза и преимущественно дистальной локализацией острого восходящего варикотромбофлебита большой подкожной вены и/или ее крупных притоков после эндовенозной лазерной облитерации не отмечалось случаев прогрессирования венозного тромбоза в течение ближайших 3 месяцев как при сокращении сроков лечения антикоагулянтами, так и при отказе от использования антикоагулянтов.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания “Выбор оптимального способа лечения острого восходящего варикотромбофлебита вен нижних конечностей: сопоставление результатов эндовенозной лазерной облитерации большой подкожной вены и консервативной терапии", УДК 61:577.1, регистрационный № 121021100116-2.

Funding. The work was carried out within the framework of the state task "Choosing the optimal method of treatment of acute ascending varicothrombophlebitis of the veins of the lower extremities: comparison of the results of endovenous laser obliteration of the great saphenous vein and conservative therapy", UDC 61:577.1, Registration No. 121021100116-2.