Рандомизированное конТРолируемое Исследование влияния СТатинотерапии на АНдрогенный статус и эректильную функцию у мужчин с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (ТРИСТАН): протокол и обоснование исследования

Введение

Согласно информации Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — основная причина смерти во всем мире ¹. Статистические данные Федеральной службы государственной статистики также подтверждают, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной смерти в Российской Федерации (РФ) ². Известно, что подавляющее большинство ССЗ признано атеросклероз-ассоциированной патологией и связано с модифицируемыми факторами риска: курением, нездоровым питанием, ожирением, гиподинамией, нарушениями сна, гиперлипидемией, артериальной гипертонией, повышением уровня глюкозы крови [1-5].

Коррекция гиперлипидемии статинами продемонстрировала статистически значимое снижение риска развития и прогрессирования ССЗ, связанных с атеросклерозом [6-8]. Кроме того, статины обладают рядом плейотропных эффектов: способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки, имеют противовоспалительное действие, могут положительно влиять на функцию эндотелия [9][10]. Однако существуют ограниченные и противоречивые данные в отношении влияния статинотерапии на андрогенный статус и эректильную функцию (ЭФ) у мужчин [11-13].

C. A. Stamerra и соавт. показали, что ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы могут изменять концентрацию стероидных гормонов [14]. Однако у мужчин статины не оказывали клинически значимого негативного воздействия на ЭФ и сперматогенез [14]. В другом исследовании показано, что аторвастатин в дозе 10 мг не влияет на концентрацию тестостерона [15]. В метаанализе 6 рандомизированных контролируемых исследований, включившем 462 пациента, описано положительное влияние статинов на ЭФ. Однако необходимо отметить, что сравнение производили на основе упрощённого опросника МИЭФ-5 (Международный индекс эректильной функции) [16]. Исследования, демонстрирующие положительные эффекты статинов на функцию эндотелия, прогрессирование атеро- и артериосклероза [17-19], дают основания предположить, что терапия статинами как минимум не окажет негативного влияния на ЭФ мужчин с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском.

Пока отсутствуют исследования, использующие объективные методы оценки ЭФ на фоне приёма холестерин-снижающей терапии. Тем не менее методы мониторирования ночных пенильных тумесценций (НПТ) позволяют объективизировать данные эректильной дисфункции (ЭД), провести дифференциальную диагностику между психогенной и органической ЭД [20]. Подобные технологии достаточно широко используют в области урологии и андрологии. НПТ у здорового человека происходят в течение фазы быстрого сна и могут быть зафиксированы специальными регистраторами, которые позволяют измерять и отображать графически изменения жёсткости полового члена для интерпретации врачом [21]. Единственным из доступных в настоящее время устройств является "Андроскан-МИТ", который был зарегистрирован в Российском государственном реестре медицинских изделий в ноябре 2018 г. Этот регистратор НПТ оценивает изменение диаметра полового члена у основания, а также определяет соотношение диаметра полового члена в неэрегированном и эрегированном состояниях [22]. Основными достоинствами метода мониторинга НПТ являются его простота и экономичность, а также тот факт, что исследования можно проводить амбулаторно и, следовательно, в знакомой для пациента среде. Считается, что данные условия объективной оценки ЭФ способствуют раннему выявлению ЭД, а также подходят для оценки эффективности лечения [23]. Терапевтические вмешательства, проводимые в рамках лечения ССЗ, могут влиять на ЭФ, и ряд исследований показывают, что эти изменения возможно зарегистрировать с помощью прибора "Андроскан-МИТ" [24][25].

Цель исследования — оценить связь уровня половых гормонов и показателей ЭФ с традиционными факторами риска ССЗ, жёсткостью артерий и эндотелиальной функцией у мужчин в возрасте 40-65 лет с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, а также изучить влияние статинотерапии разной интенсивности на андрогенный статус и ЭФ у этой категории пациентов.

Материал и методы

В соответствии с протоколом в исследование планируется включить 150 пациентов мужского пола 40-65 лет, которые проходят плановые профилактические осмотры в Университетской клинике Медицинского научно-образовательного института Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова (МНОИ МГУ им. М. В. Ломоносова), имеют высокий и очень высокий риск ССЗ и соответствуют критериям включения. Определение сердечно-сосудистого риска будет проводиться согласно действующим клиническим рекомендациям по нарушению липидного обмена, одобренным Научно-практическим советом Минздрава России ³. Все пациенты подпишут добровольное информированное согласие до начала проведения исследования.

Критерии включения: пациенты мужского пола 40-65 лет, живущие половой жизнью (необходимое условие для оценки влияния статинотерапии на ЭФ); высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых событий (оценка по SCORE 2); отсутствие предшествующей терапии статинами в течение 3 мес.; отсутствие известных ССЗ, требующих назначения статинов в высоких дозах со старта лечения; неизменность сопутствующей терапии в течение 3 мес., если пациент нуждается в таковой.

Критерии невключения: известная непереносимость статинов, известный гипогонадизм, постоянная формы фибрилляции предсердий (невозможность оценки жёсткости артерий), активное злокачественное новообразование, требующее лечения на момент скрининга, известные хронические воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, системные заболевания соединительной ткани, метаболически ассоциированная жировая болезнь печени и т.п.), нарушение функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²) и печени (уровень трансаминаз больше чем в 3 раза референсных значений, уровень билирубина больше чем в 2 раза референсных значений), хроническая сердечная недостаточность 1 и 2 стадии, известный диагноз психических заболеваний, алкоголизм и наркомания, терапия глюкокортикоидами и регулярная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (80% времени в течение 3 мес. до включения), участие в любом другом клиническом исследовании в течение данного исследования, включая участие в исследовании в течение 30 дней до предоставления информированного согласия, неспособность пациента понять суть исследования и дать согласие на участие в нем.

Новизна научной работы

Впервые в проспективном исследовании будет проведена комплексная оценка динамики уровня половых гормонов и объективная оценка изменений ЭФ на фоне статинотерапии разной интенсивности.

Оценка ЭФ

ЭФ планируется оценить с помощью опросника МИЭФ-15, который признан "золотым стандартом" при оценке ЭФ в клинических исследованиях [26][27]. Для объективной оценки ЭФ будет использован регистратор НПТ — "Андроскан-МИТ" (ООО "Минимально инвазивные технологии", Москва, Россия). Будут использованы критерии для интерпретации полученных данных, разработанные в Университетской клинике МНОИ МГУ: нормальная ЭФ в случае относительного прироста (ОП) диаметра полового члена более 30% и длительностью НПТ с ОП >30% >60 мин. ЭД 1 степени: ОП >30% с длительностью НПТ с ОП >30% от 10 до 60 мин (1-й вариант), в случае ОП >30% и длительностью НПТ с ОП >20% — >10 мин (2-й вариант), в случае ОП от 20 до 30% при длительности НПТ с ОП >20% — >60 мин. ЭД 2 степени: ОП от 20 до 30% с длительностью НПТ с ОП >30% от 10 до 60 мин. ЭД 3 степени устанавливается в случае ОП <20% или длительности НПТ <10 мин при любом ОП [24]. Объективная оценка ЭФ будет проводиться на момент включения в исследование и в динамике через 3 и 6 мес.

Параметры анализа крови

Оценка андрогенного статуса включает определение тестостерона, эстрадиола, дигигидротестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны. Определение концентрации мужских половых гормонов проводится на момент включения в исследование и в динамике через 3 и 6 мес. Помимо гормонального статуса, планируется оценка параметров липидограммы (общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды высокой плотности, триглицериды), печёночных ферментов (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрасфераза), креатинфосфокиназы, клинического анализа крови, С-реактивного белка.

Жёсткость магистральных сосудов

Для определения жёсткости стенки магистральных сосудов будет использовано измерение скорости пульсовой волны (м/с) с помощью одноманжеточного аппарата "BPLab Vasotens^® Office" на момент включения в исследование и в динамике через 3 и 6 мес.

Эндотелиальная функция

Всем участникам исследования планируется выполнить исследование поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии с оценкой ЭФ по стандартной методике на момент включения в исследование и в динамике через 3 и 6 мес. [28].

Дизайн исследования

150 участников исследования распределят в две группы в зависимости от интенсивности статинотерапии. I группа (n=75) — терапия питавастатином в стартовой дозе 1 мг/сут., II группа (n=75) — терапия розувастатином в стартовой дозе 20 мг/сут.

На этапе отбора пациенту будут объяснены цели и задачи исследования, вопросы безопасности и польза от участия. До того, как пациент подписывает информированное согласие, ему предлагается получить информацию для участника исследовании. Рандомизация пациентов будет проведена с помощью рандомизационных таблиц в предположении, что основные группы будут однородны по основным демографическим и клиническим параметрам. Соотношение пациентов в группах, получающих питавастатин и розувастатин — 1:1. Проспективная часть предполагает набор в исследование, который будет проходить в течение 9 мес. в одном исследовательском центре. Наблюдение пациентов будет проводиться в течение 6 мес. с момента включения. Контрольные визиты предусмотрены, через 1, 3 и 6 мес. Первый визит после рандомизации будет проведён через 1 мес. после рандомизации и предполагает оценку безопасности терапии и приверженности лечению. На визитах через 3 и 6 мес. оценят параметры ЭФ, анализа крови (в том числе андрогенный статус и липидограмма), скорости пульсовой волны и функция эндотелия, при недостижении целевого уровня липопротеидов низкой плотности, производится титрация дозы питавастатина до 2-4 мг/сут. и/или розувастатина до 40 мг/сут. Во время исследования у пациента будет регулярно вестись контроль переносимости и безопасности терапии питавастатином и розувастатином. Предполагается, что все пациенты будут получать оптимальную медикаментозную терапию при наличии сопутствующих заболеваний.

Оценка безопасности

Исследуемые препараты одобрены Минздравом России, Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA), регуляторными инстанциями в Европейской экономической зоне (EEA) для лечения пациентов с нарушениями липидного обмена. В России препараты продают под разными торговыми названиями.

В рамках данного исследования не планируется проводить процедуры, которые не одобрены для клинического применения на территории России.

Оценка безопасности будет проводиться на основе регистрации нежелательных лекарственных реакций посредством сбора и анализа жалоб и субъективной симптоматики пациентов, путём анализа клинически значимых отклонений лабораторных показателей и параметров и данных физикального осмотра (артериальное давление, частота сердечных сокращений). Для мониторинга безопасности через 1 мес. после иницации статинотерапии проводится оценка общей фракции креатининфосфокиназы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего билирубина.

НЛР регистрируются на каждом визите. Анализ НЛР заключается в определении их общего количества, общего количества пациентов с НЛР и количества случаев выбывания из исследования по инициативе пациента.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных планируется проводить с использованием пакетов статистических программ SPSS 19.0 и STATISTICA v.10. Замена пропущенных значений не предполагается. Анализ таблиц сопряжённости признаков в зависимости от их структуры планируется провести с помощью критерия χ² Пирсона и точного двухстороннего критерия Фишера. Непрерывные случайные величины в зависимости от их типа распределения будут описаны в терминах средних и стандартных отклонений или медиан и интерквартильного размаха. Для изучения динамики показателей в двух группах в течение проводимого периода наблюдения планируется применить двухфакторный дисперсионный анализ повторных измерений, а также его непараметрический аналог — критерий Фридмана. Будет проведён корреляционный анализ взаимосвязей между разными признаками. Гипотезы о клинико-демографических параметрах для двух независимых выборок планируется проверять с привлечением t-критерия Стьюдента или его непараметрического аналога критерия Манна–Уитни. Для проверки гипотез для нескольких независимых выборок планируется использовать непараметрический критерий Краскелла–Уоллиса. Модели множественной логистической регрессии планируется использовать для оценки предикторов изучаемых бинарных переменных. Для проверки каждой из гипотез уровнем статистической значимости принят р<0,05.

Этические аспекты

Исследование будет проводиться в соответствии правилами надлежащей клинической практики, другими применимыми в России нормативными документами. Конфиденциальность личных и медицинских данных участников будет строго соблюдаться в соответствии с требованием этических норм и действующим законодательством. Протокол одобрен локальным этическим комитетом Университетской клиники МНОИ МГУ 21 октября 2024 г. (№ 4).

Текущий статус исследования: набор пациентов.

Ожидаемые результаты

Предполагаемый результат проверки исследовательской гипотезы — статинотерапия не будет оказывать негативного влияния на андрогенный статус и ЭФ у мужчин. Интенсивная статинотерапия будет оказывать большее положительное влияние на эндотелиальную функцию, что может привести к улучшению ЭФ мужчин.

Заключение

Исследование планировалось с предположением, что статинотерапия не будет оказывать негативного влияния на андрогенный статус и ЭФ у мужчин в возрасте 40-65 лет. Также прогнозируется, что положительное влияние статинов на эндотелиальную функцию и жёсткость сосудов может привести к улучшению ЭФ мужчин с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском.

Если гипотеза подтвердится, полученные результаты будут способствовать улучшению приверженности лечению статинами пациентов мужского пола и, как следствие, повышению эффективности профилактики сердечно-сосудистых событий.