Гендерные особенности и современная оценка тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий (обзор литературы)

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) — широко распространённое заболевание, представляющее серьёзное бремя для общественного здравоохранения, вследствие которого наблюдается увеличение частоты возникновения инсульта и системной тромбоэмболии. Риск развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при ФП связан с одновременным наличием у пациента разных факторов риска, в т.ч. клинических и биологических маркеров. Для стратификации риска традиционно принято создавать шкалы, включающие наиболее значимые популяционные факторы риска. Многие подобные шкалы оценки клинического риска являются упрощенными методиками, предназначенными для помощи в принятии решений о назначении или не назначении терапии. Наиболее значимые факторы риска развития ТЭО были использованы при создании шкалы оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП (CHA₂DS₂-VASc), рекомендованной ранее международным кардиологическим сообществом для стратификации риска возникновения кардиоэмболического инсульта у пациентов с ФП [1]. Вместе с тем современный подход к оценке риска ТЭО при ФП имеет свою историю.

Эволюция стратификации риска ТЭО при ФП

В XXI в. первые клинические рекомендации по ФП были совместно разработаны в 2001 г. Европейским обществом кардиологов (ESC) и Американской коллегией кардиологов (ACC) [2]. В то время не существовало единой шкалы оценки риска ТЭО у пациентов с неклапанной ФП. Разными исследователями предлагалось стратифицировать пациентов на основании наличия или отсутствия любого фактора риска тромбоэмболий. Например, M. Brignole и соавт. объединяли пациентов высокого и среднего риска, относя к ним лиц старше 65 лет, с наличием в анамнезе гипертонической болезни (ГБ), ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета (СД), а к низкому риску — пациентов, не имеющих вышеперечисленных заболеваний [3]. S. D. Fihn и соавт. [4], а также P. Petersen и соавт. в исследовании AFASAK [5] выделяли 3 группы риска развития ТЭО, однако используя для этого разные критерии (табл. 1). Единое мнение по факторам риска ТЭО, согласно рекомендациям 2001 г., сводится к наличию предшествующего острого нарушения мозгового кровообращения/транзиторной ишемической атаки (ОНМК/ТИА), СД, ГБ, хронической сердечной недостаточности, возраста, ИБС (табл. 2).

Логично, что уже в рекомендациях 2006 г. [6] появляется шкала риска тромбоэмболий CHADS₂, основанная на переработке предшествующих схем стратификации и включающая хроническую сердечную недостаточность, ГБ, возраст старше 75 лет, СД и ОНМК/ТИА в анамнезе [7]. Данные факторы были определены как наиболее значимые в развитии ТЭО, тогда как женский пол, систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст., дисфункция левого желудочка, по данным исследований SPAFI-III [8], вариабельно связаны с инсультом. Однако в этих же исследованиях риск инсульта в группе женского пола старше 75 лет был значительно выше.

В последующих рекомендациях ESC 2010 г. [9] стратификация риска ТЭО основывалась уже на шкале CHA₂DS₂-VASc, в которую были добавлены изменения, касающиеся градации возраста, расширены сведения о сосудистых заболеваниях и включён женский пол (согласно данным G. Y. Lip и соавт.) [10]. Женский пол стал независимым предиктором инсульта в 3 когортных исследованиях пациентов с ФП [1][11][12]. В самом крупном исследовании ATRIA [13] риск ТЭО у женщин с ФП был на 3,5% выше по сравнению с мужским полом. В 2011 г. АСС опубликованы клинические рекомендации, в которых оценка риска развития ТЭО основана на стратификации факторов риска [14]. В последующих рекомендациях ESC и ACC 2012-2023 гг. риск ТЭО оценивается по шкале CHA₂DS₂-VASc, класс и уровень доказательств которой варьируют от IA до IB [15-20]. Использование лёгкодоступной клинической информации о пациенте, вероятно, является основной движущей силой рутинного использования метода оценки вероятности ТЭО в гораздо большей степени, чем его способность к прогнозированию. Получив широкое распространение, шкала CHA₂DS₂-VASc помогает определить пул пациентов, который получит пользу от применения пероральной антикоагулянтной терапии [21]. Появление у пациента сопутствующих заболеваний, усугубляющих риск ТЭО или вносящих независимый вклад в риск смерти (например, ГБ), изменения в лекарственной терапии с течением времени снижают эффективность исходной оценки факторов риска ТЭО и требуют проведения реклассификации [21]. Роль пола в принятии решения о назначении пероральных антикоагулянтов (ПОАК) пациентам с неклапанной ФП остаётся спорной [22]. Такой компонент шкалы CHA₂DS₂-VASc, как женский пол, привлёк особенное внимание учёных [23]. Клинические исследования 10-20-летней давности демонстрировали более высокий риск ишемического инсульта (ИИ) у женщин с ФП [24][25]. Кроме того, женщины, как правило, получают недостаточную терапию ПОАК, а ишемические инсульты (ИИ), возникающие у них, более тяжелы по сравнению с мужчинами [26]. В последние годы стала очевидной возрастная зависимость частоты инсультов у женщин с ФП, демонстрирующая значимое увеличение только у лиц старше 65 лет [27]. Таким образом, в последнее время принадлежность к женскому полу стала рассматриваться как модификатор риска инсульта, а не фактор риска.

Переоценка роли женского пола в прогнозировании риска инсульта у пациентов с ФП

Международные рекомендации по-разному регламентируют учёт гендерной принадлежности в контексте оценки риска возникновения инсульта у пациентов с ФП [19][28][29]. Так, рекомендации Российского кардиологического общества 2020 г. среди немодифицируемых факторов риска инсульта учитывают гендерную принадлежность и регламентируют назначение ПОАК пациентам женского пола с суммой баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥3. В то же время у лиц женского пола с CHA₂DS₂-VASc =2 рекомендуется оценивать индивидуальный риск кровотечений и учитывать предпочтения пациента при назначении ПОАК, принимая во внимание истинную частоту возникновения системных эмболий и инсульта у данной категории, варьирующую от 0,5 до 2,8% в год [28]. Предыдущие рекомендации ESC (и других мировых профессиональных обществ) в качестве инструмента для определения показаний к инициации терапии ПОАК регламентируют использование шкалы CHA₂DS₂-VASc. Однако по мере накопления опыта применение этой шкалы в клинической практике оказалось, что она не лишена недостатков. Вышеуказанное утверждение не выглядит неожиданным, так как многие факторы риска, включённые в шкалу CHA₂DS₂-VASc, такие как СД, возраст, ГБ, сосудистые заболевания, являются предикторами инсультов разной этиологии, в том числе и несвязанных с ФП [30][31]. Результаты ряда исследований подтверждают обоснованность применения шкалы CHA₂DS₂-VA. Ретроспективное сравнение оценки риска ТЭО в рамках шкал CHADS₂ и CHA₂DS₂-VA у пациентов австралийской популяции в возрасте 65 лет и старше продемонстрировало, что переход от CHADS₂ к CHA₂DS₂-VA привёл к значительному увеличению доли пациентов с ФП, которым рекомендовано лечение ПОАК в соответствии с рекомендациями, что обусловлено пересмотренной системой оценки возраста и свидетельствует о тесной связи между ФП и другой сосудистой патологией [7]. Анализ трёх европейских регистров, опубликованный в 2017 г., в котором для количественной оценки частоты инсультов были выстроены категории риска, определённые в соответствии с баллами по шкале CHA₂DS₂-VA, и проведена стратификация показателей в зависимости от пола, привёл к выявлению зависимости дополнительного риска инсульта от возраста женщины или наличия других негендерных факторов риска [32]. Эти данные подтверждают и результаты корейского исследования, которые продемонстрировали отсутствие половых различий у пациентов с высоким риском развития ИИ с более чем 2 факторами риска. При статистическом анализе частоты возникновения ИИ в этом анализе не выявлено существенной разницы между показателями CHA₂DS₂-VA и CHA₂DS₂-VASc [33]. На основании этих данных в обновлённых рекомендациях ESC 2024 г. предлагается проводить стратификации риска независимо от гендерной принадлежности [29], делая акцент на том, что женский пол является модификатором риска инсульта, зависящим от возраста, а не фактором риска как таковым [34][35]. Включение пола в шкалу оценки риска усложняет клиническую практику как для медицинских работников, так и для пациентов. Таким образом, в 2024 г. ESC предложило исключить пол из шкалы CHA₂DS₂-VASc при определении показаний к инициации антикоагулянтной терапии, внедрив в клинические рекомендации по диагностике и лечению ФП шкалу CHA₂DS₂-VA, делая акцент на необходимости эпизодической индивидуальной переоценки риска ТЭО с целью обеспечения своевременного начала терапии антикоагулянтами. Весомый вклад в повышение вероятности исключения женского пола из шкалы CHA₂DS₂-VASc внесло финское исследование FinACAF, в котором изучались временные тенденции развития ИИ у пациентов с ФП [36]. Авторами отмечено, что последние 20 лет существует тенденция к снижению частоты возникновения ИИ в целом, однако по-прежнему каждое четвертое событие связано с наличием у пациента ФП [37]. В 2007 г. риск ИИ у женщин был выше, что согласуется со многими более ранними исследованиями, процитированными выше. Однако в течение последующих 10 лет, несмотря на снижение общей частоты инсультов, гендерные различия стали выражены меньше, и к 2018 г. они перестали быть очевидными [36]. Кроме того, FinACAF показало, что частота назначения антикоагулянтной терапии была очевидно выше у женщин с ФП в период 2007-2008 гг., но в течение следующего десятилетии эта разница стала меньше, и к 2018 г. не отмечено различий в использовании ПОАК в зависимости от пола [38]. Интересно формальное сравнение шкал CHA₂DS₂-VASc и CHA₂DS₂-VA, выполненное на пациентах, включённых в исследование FinACAF. В 2007 г. шкала CHA₂DS₂-VASc превосходила CHA₂DS₂-VA, однако в дальнейшем различия смягчались, и в последние годы наблюдалось незначительное превосходство шкалы CHA₂DS₂-VA [39]. Аналогичный анализ общенациональной когорты в Дании показал, что среди пациентов с впервые диагностированной ФП, не получавших лечения ПОАК, гендерные различия в риске инсульта за последние годы уменьшились. В скорректированных данных относительный риск (RR, relative risk) инсульта при сравнении женщин с мужчинами в 1997-2000 гг. составил 1,16 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,04-1,29), но в 2017-2020 гг. оказался уже незначимым, с RR 1,05 (95% ДИ 0,86-1,25) [40]. Британские ученые в популяционном когортном исследовании (78 852 пациентов с ФП без предшествующего инсульта и без назначения ПОАК, из которых 36,3% составляли женщины) изучили электронные медицинские карты за 2005-2020 гг., проанализировав роль женского пола как фактора риска инсульта, и актуальность сохранения его в будущем как компонента шкалы CHA₂DS₂-VASc. В общей сложности первичный комбинированный исход: смерть, ИИ или артериальная эмболия наблюдался у каждой пятой из включённых пациенток. Вторичные исходы оценивались с использованием коэффициентов риска Кокса с поправкой на возраст, социально-экономический статус и сопутствующие заболевания. В течение общего периода наблюдения у женщин наблюдался более низкий скорректированный показатель. Частота первичных исходов с отношением рисков (ОР, hazard ratio) 0,89 по сравнению с мужчинами (95% ДИ 0,87-0,92; p<0,001) и ОР 0,87 после исключения влияния приёма ПОАК (95% ДИ 0,83-0,91; p<0,001). Это обусловлено более низкой смертностью среди женщин (ОР 0,86, 95% ДИ 0,83-0,89; p<0,001). Не выявлено различий между женщинами и мужчинами по вторичным исходам ИИ или артериальной эмболии (скорректированное ОР 1,00, 95% ДИ 0,94-1,07; p=0,87), возникновению любого инсульта или разных типов тромбоэмболии (скорректированное ОР 1,02, 95% ДИ 0,96-1,07; p=0,58) и возникновению сосудистой деменции (скорректированное ОР 1,13, 95% ДИ 0,97-1,32; p=0,11) после учёта сопутствующих факторов. При этом более старший возраст у женщин, вероятно, компенсирует большее бремя сопутствующих сосудистых заболеваний у мужчин. Клинические оценки риска явились скромными предикторами исходов: CHA₂DS₂-VA (без учета пола) превосходил CHA₂DS₂-VASc для первичных исходов в этой популяции и демонстрирует отсутствие взаимосвязи с гендерной принадлежностью (p=0,45). Таким образом, авторы приходят к выводу, что игнорирование критерия женского пола может упростить принятие решения о необходимости терапии ПОАК [22].

Важно отметить, что результаты исследования А. Champsi и соавт. демонстрируют, что у пациентов с ФП моложе 75 лет в отсутствие других важных факторов риска инсульта, женский пол не увеличивает риск инсульта, а скорее является модификатором риска. Однако в это исследование не включались пациенты ≥75 лет, лица, уже перенёсшие инсульт, а также пациенты с предшествующей терапией ПОАК. Поэтому ответ на вопрос, можем ли мы использовать оценку риска без учёта пола, остаётся открытым. Действительно, учитывая выбранную популяцию исследования, в анализе, проведённом А. Champsi и соавт., сравниваются баллы CHD-VASc и CHD-VA, а не CHA₂DS₂-VASc и CHA₂DS₂-VA как таковые [22]. Особенно важно отметить, что для клиницистов необходима оценка риска инсульта, которую можно было бы применить к общей популяции людей с ФП, а не только к избранной группе пациентов. Следует отметить, что первичный анализ данного исследования включает наблюдение за проведением терапии ПОАК и оценку частоты её применения. Однако больший интерес представляет использование оценочных шкал для прогнозирования риска инсульта без применения антикоагулянтов, особенно при первом контакте с пациентом [22]. На оценку частоты развития событий влияет терапия ПОАК, но в исследовании А. Champsi и соавт. нет данных о времени нахождения в целевом диапазоне международное нормализованное отношение (при приеме варфарина) или целесообразности изменения дозировки ПОАК. Следовательно, более подходящим является анализ когорты пациентов, не принимающих антикоагулянты, и окончание наблюдения в момент цензурирования начала приема ПОАК [41]. Хотя авторы представили анализ чувствительности и неизмененное скорректированное ОР 0,89 (95% ДИ 0,87-0,92), важно признать ограничения его интерпретации [27], учитывая длительное (14-летнее) наблюдение. Несмотря на существование разных общепризнанных методологических подходов, частота случаев инсульта может сильно различаться при использовании неподходящей методики, что имеет последствия для истинной ценности данных и оценки прогнозирования риска [42]. Следует также учесть, что при проведении оценки рисков по методу Каплана-Мейера выявлена большая доля цензурированных наблюдений — 38,8% через два года в основном анализе, тогда как в анализе чувствительности — 60,7%. И хотя скорректированные коэффициенты риска не указывают прямо на разницу между двумя аналитическими подходами, может существовать риск систематической ошибки структурного отбора, влияющей на оценку [22]. Таким образом, когда одно-два десятилетия назад частота ИИ у женщин была выше, и женщины не получали адекватного лечения с помощью ПОАК, использование шкалы CHA₂DS₂-VASc имело смысл, поскольку она давала лучшие результаты, чем шкала CHA₂DS₂-VA, из которой был исключен критерий гендерной принадлежности. И так как гендерные различия в риске инсульта, связанного с ФП, стали менее очевидны, использование CHA₂DS₂-VA может в некоторой степени упростить принятие первоначальных решений по профилактике инсульта с учётом всех ограничений данного подхода, упомянутых выше [22][23]. Эксперты предлагают в отсутствие альтернатив использовать оценку по шкале CHA₂DS₂-VA в ожидании дальнейших клинических исследований у пациентов с низким риском (DaRe2THINK trial, BRAIN-AF trial), рекомендуют назначать ПОАК тем пациентам, у кого оценка CHA₂DS₂-VA составляет ≥2 баллов, и рассматривать необходимость назначения для тех, у кого оценка CHA₂DS₂-VA =1 балл, следуя пациентоориентрованному подходу, не упуская из виду другие факторы риска тромбоэмболии, которые также могут указывать на необходимость назначения ПОАК [29].

Как уже было показано, в поддержку концепции исключения женского пола из шкалы CHA₂DS₂-VASc приводятся данные исследований, выполненных в Финляндии, Дании, Великобритании. К сожалению, найти статистику по заболеваемости инсультами в Российской Федерации в разрезе гендерных и возрастных групп, а также на глубину 10-20 лет невозможно. Возникает очень серьёзный вопрос: можно ли безоговорочно переносить в отечественную практику результаты исследований, выполненных в других странах, которые имеют отличные от российской системы здравоохранения? Актуальным примером является валидация другой, широко известной шкалы SCORE2, которая показала разную значимость полученных результатов для мужчин и женщин в России, вызвав множество споров в последние годы [30].

Кроме этого, по мнению авторов статьи и учитывая ограниченность всех клинических оценок риска и значимости профилактики инсульта в России, необходимо способствовать первоначальному выявлению пациентов с "низким риском" — с нулевым показателем по шкале CHA₂DS₂-VASc и разработать тщательный алгоритм определения показаний к инициации терапии ПОАК [23]. Учитывая ожидаемое старение популяции пациентов с ФП с множественными (часто изменяющимися) сопутствующими заболеваниями, риск инсульта следует пересчитывать при каждом клиническом осмотре [19].

Заключение

Эволюция подходов к оценке риска ТЭО при ФП от шкалы CHADS₂ к CHA₂DS₂-VASc и далее к CHA₂DS₂-VA отражает рост понимания патогенеза и факторов риска инсульта у пациентов с ФП. Включение женского пола в шкалу CHA₂DS₂-VASc ранее было обосновано повышенным риском инсульта у женщин, однако современные исследования демонстрируют снижение гендерных различий, что связано как с улучшением качества медицинской помощи, так и с более широким применением антикоагулянтной терапии. В связи с этим новые рекомендации ESC 2024 предлагают использовать упрощённую шкалу CHA₂DS₂-VA, исключив гендерный фактор из числа независимых предикторов, но подчёркивая необходимость регулярной персонифицированной оценки риска. Тем не менее для принятия окончательных решений в клинической практике, особенно в популяциях с отличными от европейских характеристиками, необходимы дальнейшие исследования и адаптация шкал риска с учётом национальных эпидемиологических реалий.