Антитромботическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий, госпитализированных по поводу инфаркта миокарда в 2016-2023 гг.: анализ выполнения клинических рекомендаций

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) — самое распространенное нарушение ритма сердца. Частота её встречаемости в популяции составляет 1-2% в целом и 5-15% у пациентов пожилого и старческого возраста [1]. Инфаркт миокарда (ИМ) является одним из важных патофизиологических состояний, способствующих возникновению ФП [2]. Ежегодная частота встречаемости ФП среди пациентов с ИМ в обсервационных исследованиях колеблется от 0,4% до 2,5% [3]. В то же время ФП может являться патогенетической основой развития ИМ. Она ассоциирована с повышенным риском развития как ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), так и острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКСбпST) [4]. Смертность, связанная с ФП, после ИМ составляет 1,46% [3]. Пациенты с ИМ и ФП нуждаются в назначении антитромботической терапии (АТТ), сочетающей в себе антиагрегант(-ы) и антикоагулянт [5]. В сравнении с приемом антикоагулянта использование двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) более эффективно в отношении профилактики тромбоза стента и ишемии миокарда, но не предупреждает развитие тромбоэмболических осложнений при ФП, риск развития которых снижаются при приеме оральных антикоагулянтов (ОАК) [6].

В настоящее время вопрос об оптимальной АТТ у пациентов с ИМ и ФП окончательно не решен и по-прежнему требует индивидуального подхода.

На момент начала данного исследования в 2016-2017 гг. назначение антикоагулянтной терапии пациентам с ФП и острым коронарным синдромом (ОКС)/ИМ в Российской Федерации (РФ) в связи с отсутствием клинических рекомендаций (КР) Российского кардиологического общества (РКО), одобренных научно-практическим советом Министерства здравоохранения, регламентировалось КР Европейского общества кардиологов (ЕОК); начиная с 2020 г. — КР РКО. Интересным представляется тот факт, что КР 2020 г. по ФП, ОКС/ИМ, посвященные одному и тому же вопросу, — комбинации АТТ у пациентов с ФП и ОКС/ИМ, по ряду позиций были не согласованы. Решение об объеме и длительности АТТ рекомендовалось принимать лечащему врачу, исходя из индивидуальных особенностей пациента и объема оказанной ему медицинской помощи. В связи с этим представляется интересным проанализировать особенности назначения АТТ пациентам с ИМ и ФП в реальной клинической практике.

Цель исследования — проанализировать динамику назначения тройной антитромботической терапии (TATT) при выписке (ТАТТ: оральный антикоагулянт (ОАК) + два антиагреганта) у пациентов с ФП и ИМ в 2016-2023 гг., а также соответствие клинической практики КР ЕОК и РКО.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование, в которое включались пациенты (n=813), поступившие в 2016-2023 гг. в отделение неотложной кардиологии и имеющие на момент выписки из стационара заключительный диагноз ИМ в сочетании с ФП неклапанной этиологии.

Частота встречаемости ФП при ИМ в 2016-2017 гг. составила 9,1%, в 2018-2019 гг. — 14,7%, в 2020-2021 гг. — 11,6%, в 2022-2023 гг. — 9,5% (p<0,05 для всех сравнений, кроме 2016-2017 гг. и 2022-2023 гг.)

Пациенты были разделены на 4 группы по времени поступления: поступившие в 2016-2017 гг. (1-я, n=104), в 2018-2019 гг. (2-я, n=256), в 2020-2021 гг. (3-я, n=239) и в 2022-2023 гг. (4-я, n=214).

Характеристика пациентов, включенных в исследование представлена в табл.1.

Подвергнуто чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ): в 2016-2017 гг. — 52,9% (n=55), в 2018-2019 гг. — 56,6% (n=145), в 2020-2021 гг. — 57,3% (n=137), в 2022-2023 гг. — 67,8% (n=145); p=0,0001 для сравнений 2016-2017 гг. и 2022-2023 гг., 2018-2019 гг. и 2022-2023 гг., 2020-2021 гг. и 2022-2023 гг. Таким образом, в 2022-2023 гг. статистически значимо большее число пациентов
с ФП и ИМ было подвергнуто ЧКВ.

Источником информации о пациентах и получаемой ими лекарственной терапии служили истории болезни. Участие в данном анализе не требовало каких-либо диагностических/лечебных процедур, выходящих за рамки КР; протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России 10 декабря 2018 г., протокол № 5. Отдельная форма информированного согласия пациента на участие в исследование не одобрялась и не подписывалась в связи с его ретроспективным характером. Пациенты подписывали информированное согласие по стандартной для медицинского учреждения форме. Более подробно методология исследования описана в опубликованных ранее работах [7-9].

Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы Statistica 11.0 (Stat Soft Inc., США) и пакета MS Excel 2019 (Microsoft, США). Количественные признаки имели распределение, отличное от нормального, и описывались медианой, нижним и верхним квартилями в виде Me (Q1; Q3). Однако для удобства сравнения ряд количественных признаков представлен в виде среднего значения и среднеквадратичного отклонения в виде M (SD). Категориальные данные представлены в виде частот (%). Сравнение двух несвязанных групп по качественному признаку проводилось с помощью таблиц сопряжённости (критерий χ² по Пирсону с поправкой Йетса и точный критерий Фишера), по количественному признаку — с помощью критерия Краскела–Уоллиса. Различия считали значимыми при p <0,05 и в случае множественных сравнений для контроля вероятности ошибки первого рода использовалась поправка Бонферрони (при сравнении 4 групп различия считались значимыми при p <0,008).

Результаты

При оценке риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA₂DS₂-VASc медиана баллов для пациентов, госпитализированных в 2016-2017 гг., 2018-2019 гг., 2020-2021 гг. и 2022-2023 гг., была одинаковой и составила 5,0 (4,0; 6,0) баллов. Однако полученные средние значения баллов по CHA₂DS₂-VASc статистически значимо различались между пациентами, госпитализированными в 2018-2019 гг. и 2020-2021 гг. (p=0,00004), а также в 2020-2021 гг. и 2022-2023 гг. (p=0,004), и составили: в 2018-2019 гг. — 5,2 (1,5) балла, в 2020-2021 гг. — 4,7 (1,4) балла, в 2022-2023 гг. — 5,1 (1,5) балла. Среднее значение баллов по CHA₂DS₂-VASc в 2016-2017 гг. составило 5,0 (1,7) балла. Из 813 пациентов только один мужчина имел 1 балл по шкале CHA₂DS₂-VASc, т.е. назначение ему антикоагулянтной терапии не являлось обязательным. Таким образом, 99,9% пациентов имели показания для назначения ОАК.

При оценке риска геморрагических осложнений на фоне приёма ОАК по шкале HAS-BLED медиана баллов для пациентов, госпитализированных в 2016-2017 гг., 2018-2019 гг. и 2022-2023 гг., составила 2,0 (2,0; 3,0) балла, а в 2020-2021 гг. — 3,0 (3,0; 3,0) балла. Средние значения баллов по шкале HAS-BLED: в 2016-2017 гг. — 2,3 (1,1) балла, в 2018-2019 гг. — 2,1 (0,9) балла, в 2020-2021 гг. — 3,1 (0,8) балла, в 2022-2023 гг. — 3,0 (0,8) балла. 55,6% (n=772) пациентов при оценке по шкале HAS-BLED в 2016-2023 гг. набрали ≥3 баллов.

При этом по числу баллов по шкале HAS-BLED между пациентами, госпитализированными в 2020-2021 гг., была статистически значимая разница по сравнению с пациентами, госпитализированными в 2016-2017 гг. (p <0,000001) и 2018-2019 гг. (p <0,01). Аналогичные различия выявлены между пациентами, госпитализированными в 2016-2017 гг. и 2022-2023 гг. (p <0,0001), 2018-2019 гг. и 2022-2023 гг. (p <0,0001).

В табл. 2 представлена динамика частоты встречаемости отдельных факторов риска шкалы HAS-BLED в 2016-2023 гг.

Выявлено увеличение числа пациентов с кровотечениями/анемиями в 2020-2021 гг. в сравнении с остальными годами (см. табл. 2).

Независимо от года исследования из кардиологического диспансера выписываются пациенты с ФП и ИМ с высокими рисками геморрагических и ишемических осложнений. Однако подход к назначению АТТ за 2016-2023 гг. значительно изменился, что отражено в табл. 3. При этом частота назначения ДАТ с 2016-2017 гг. по 2020-2021 гг. снижалась (p для всех сравнений <0,001). В 2020-2021 гг.
и 2022-2023 гг. частота назначения ДАТ составила 15,9% и 8,4%, соответственно, при этом различия не достигли статистической значимости (в случае множественных сравнений значение p-value составило 0,02). Частота назначения ОАК в целом и в составе ТАТТ в 2016-2023 гг. увеличилась (p для всех сравнений <0,001). Разница в частоте назначения монотерапии антиагрегантом или ОАК, назначения комбинации ОАК+антиагрегант или отказа от назначения АТТ не достигла статистической значимости.

В 2016-2017 гг. среди 55 пациентов, подвергнутых ЧКВ, 9,1% (n=5) получали ТАТТ; 7,3% (n=4) — ОАК в сочетании с одним антиагрегантом; 83,6% (n=46) — ДАТ.

Среди 49 пациентов, не подвергнутых ЧКВ, 4,1% (n=2) получали ТАТТ; 10,2% (n=5) — ОАК в сочетании с одним антиагрегантом; 69,4% (n=34) — ДАТ; 8,2% (n=4) и 2,0% (n=1) пациентов получали монотерапию антиагрегантом и ОАК, соответственно, а 6,1% (n=3) АТТ назначена не была.

В 2018-2019 гг. среди 145 пациентов, подвергнутых ЧКВ, ТАТТ получали 51,0% (n=74), ДАТ — 42,1% (n=61), сочетание ОАК и антиагреганта — 6,9% (n=10). Среди 111 пациентов, не подвергнутых ЧКВ, ТАТТ получали 36,9% (n=41), ДАТ — 32,4% (n=36), сочетание ОАК и антиагреганта — 13,5% (n=15); 17,1% (n=19) пациентов получали монотерапию антиагрегантом.

В 2020-2021 гг. среди пациентов, подвергнутых ЧКВ (n=137), ТАТТ получали 59,1% (n=81); ДАТ — 21,2% (n=29); сочетание ОАК и антиагреганта — 12,4% (n=17); монотерапию антиагрегантом — 6,6% (n=9); и один пациент не получал АТТ.
Среди пациентов, не подвергнутых ЧКВ (n=99), ТАТТ получали 62,6% (n=62); ДАТ — 9,1% (n=9); сочетание ОАК и антиагреганта — 17,2% (n=17); монотерапию антиагрегантом — 9,1% (n=9).

В 2022-2023 гг. среди 145 пациентов, подвергнутых ЧКВ, ТАТТ получали 77,9% (n=113); ДАТ — 10,3% (n=15); сочетание ОАК и антиагреганта — 7,6% (n=11); монотерапию антиагрегантом — 4,1% (n=6). Среди 69 пациентов, не подвергнутых ЧКВ, ТАТТ получали 59,4% (n=41); ДАТ — 10,1% (n=7); сочетание ОАК и антиагреганта — 27,5% (n=19); монотерапию антиагрегантом — 2,9% (n=2).

Назначение ДАТ с 2016 по 2023 гг. статистически значимо снизилось, а применение ОАК значительно возросло, как в целом, так и в составе ТАТТ (табл. 3). Частота назначения ОАК пациентам, не подвергнутым ЧКВ в 2016-2023 гг., представлена в табл. 4.

Частота назначения ОАК пациентам, подвергнутым ЧКВ в 2016-2023 гг., представлена на рис. 1-3 и в табл. 5.

Структура назначаемой антикоагулянтной терапии за 8 лет наблюдения приведена в табл. 6. Частота назначения прямых ОАК с 2016 по 2023 гг. статистически значимо выросла почти в три раза, а частота назначения варфарина снизилась более чем в 11 раз.

Обсуждение

На момент начала исследования в 2016-2017 гг. назначение антикоагулянтной терапии пациентам с ФП и ОКС/ИМ в РФ в связи с отсутствием КР РКО регламентировалось КР ЕОК по ФП 2016 г. [10], в которых было рекомендовано при ФП в случае ОКС без имплантации стента использовать антикоагулянт + антиагрегант на период до 12 мес. (при повышенном риске инсульта). Такая тактика ведения была осуществлена у 10,2% включенных пациентов, не подвергнутых ЧКВ, в 2016-2017 гг. Назначение ОАК этой группе пациентов в 2018-2019 гг. регламентировалось теми же КР, и в этот период правильная тактика назначения ОАК была реализована ненамного чаще (по сравнению с 2016-2017 гг. на 3,3%) — у 13,5% пациентов.

Примечательно, что в КР ЕОК по ведению пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST) 2015 г. [11] и с острым ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) 2017 г. указаний по назначению ОАК пациентам с ФП, не подвергнутых ЧКВ, нет [12].

Начиная с 2020 г., были утверждены научно-практическим советом Минздрава России и стали доступны КР РКО. Однако в КР «Фибрилляция и трепетание предсердий» 2020 г. нет указаний о назначении ОАК пациентам с ФП и ОКС без ЧКВ [13].

В КР РКО от 2020 г. «Острый ИМпST электрокардиограммы» [14] указано, что «У пациентов с ИМпST, нуждающихся в длительном использовании пероральных антикоагулянтов, которым не выполнялось коронарное стентирование, рекомендуется сочетание одного антитромбоцитарного препарата с пероральным антикоагулянтом (двойная антитромботическая терапия)». «Если при ОИМпST ЧКВ не проводилось, ТАТТ не рекомендуется, однако она может быть рассмотрена в индивидуальном порядке у пациентов с низким риском кровотечений и высоким риском коронарных осложнений, в остальных случаях на 12 месяцев назначается двойная АТТ» [14].

В КР РКО «ОКСбпST электрокардиограммы» 2020 г. [15] также указано, что «У пациентов с ОКСбпST, нуждающихся в длительном использовании антикоагулянтов, которым не выполнялось стентирование коронарных артерий, рекомендуется пероральный прием антикоагулянта в сочетании с одним антиагрегантом для снижения риска кровотечений». Такой подход был реализован у 17,2% включенных пациентов в 2020-2021 гг. и 27,5% в 2022-2023 гг.

Что касается пациентов, подвергнутых ЧКВ, то в КР ЕОК по ведению ОКСбпST 2015 г. [11], прямых указаний по назначению ОАК пациентам с ОКСбпST и ФП после ЧКВ нет. Однако в КР ЕОК по ФП 2016 г. пациентам после ОКС и ЧКВ была рекомендована ТАТТ в течение 1-6 мес. (при повышенном риске инсульта) [10] и в КР ЕОК по ведению пациентов с острым ИМпST 2017 г. было указано, что ОАК в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом должны применяться в течение 1-6 месяцев. Минимальная длительность ТАТТ (1 мес.) была возможна при высоком риске кровотечений, HAS-BLED ≥3 [12]. ТАТТ в представленном исследовании была назначена в 2016-2017 гг. 9,1% пациентов, а в 2018-2019 гг. — 51,0%. Помимо действующих КР ЕОК, в 2018 г. был опубликован и вступил в силу коллегиальный европейский документ [16], в котором было указано, что длительность ТАТТ у пациентов с очень высоким риском кровотечения может быть ограничена периодом госпитализации, а назначение двойной АТТ (комбинация полной дозы прямого ОАК и клопидогрела) возможно сразу после выписки пациента из стационара.

В КР РКО «Фибрилляция и трепетание предсердий» 2020 г. [13] пациентам после ОКС при высоком риске инсульта после ЧКВ со стентированием рекомендовано назначение ТАТТ на срок 1-6 мес. Если после ОКС и ЧКВ риск геморрагических осложнений превышает риск ишемических осложнений, ТАТТ используется в течение 1 мес.

В отличие от КР по ФП (2020 г.) в КР РКО от 2020 г. «Острый ИМпST электрокардиограммы» [14] после ЧКВ для уменьшения риска геморрагических осложнений длительность применения ТАТТ рекомендуется ограничить несколькими днями — 1-7 дней, после чего до 12 мес. применять двойную АТТ (ОАК и антиагрегант), после чего — монотерапию ОАК. А в КР РКО от 2020 г. «ОКСбпST электрокардиограммы» [15] указано, что «При необходимости в длительном использовании антикоагулянтов у пациентов с ОКСбпST, подвергнутых стентированию коронарных артерий, рекомендуется сочетание перорального приема антикоагулянта с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом (ТАТТ) длительностью от 1 до 3 месяцев с переходом на сочетание перорального приема антикоагулянта с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой (двойная АТТ) вплоть до 12-го месяца и последующей отменой антитромбоцитарных препаратов для снижения риска коронарных и тромбоэмболических осложнений».

В связи с этим у большинства пациентов, выписанных в 2020-2023 гг., с ИМпST к моменту выписки ТАТТ должна быть завершена; вместе с тем в проведенном исследовании на момент выписки в 2020-2021 гг. ТАТТ получали 63,3% пациентов, а в 2022-2023 гг. — 80,0% пациентов с ИМпST. Таким образом, корректная терапия ОАК и одним антиагрегантом применялась у 13,3% и 8,6% пациентов с ИМпST в 2020-2021 гг. и 2022-2023 гг., соответственно.

При ИМбпST в 2020-2021 гг. ТАТТ была назначена в 48,7% случаев, а терапия ОАК и одним антиагрегантом — в 10,3%; в 2022-2023 гг. ТАТТ и терапию ОАК и одним антиагрегантом получали 72,5% и 5,0% пациентов с ИМбпST, соответственно. При этом назначение ТАТТ в этой группе пациентов представляется обоснованным, так как и в КР РКО по ФП [13], и в КР РКО по ОКСбпST [15] в этой группе пациентов указана длительность ТАТТ, как минимум, на протяжении 1 мес. после ИМ, т.е. ТАТТ должна быть продолжена при выписке в более ранние сроки.

Полученные нами данные, как и результаты других работ, «позволяют предполагать наличие системных ошибок в усвоении и интерпретации врачами положений клинических рекомендаций, касающихся практического применения ОАК» [17]. Так, в работе К.В. Лобастова и соавт. было показано, что «соответствие длительности антикоагулянтной терапии в условиях реальной клинической практики международным КР варьирует в пределах 4-50% и в среднем не превышает 30%» (при венозной тромбоэмболии) [18].

Одной из возможных причин ошибок в назначении ОАК является несогласованность КР по ряду положений назначения ОАК пациентам с сочетанием ФП и ИМ, которая в настоящее время в КР РКО 2024 г. по ИМпST/ОКСбпST [19-20] устранена (КР РКО по ФП к моменту написания статьи не обновлены). Другими возможными причинами, связанными непосредственно с КР, могут являться: ограниченная применимость в реальных ситуациях; недостаточная ясность или специфичность КР; неприменимость к некоторым конкретным пациентам, например, с сопутствующими заболеваниями; частая смена КР; ограниченное доверие к КР и другие [21]. Более того, сложности внедрения КР могут быть обусловлены не только факторами, связанными с КР, но и с политическими, социальными, культурными, средовыми и многими другими факторами [21], которые требуют изучения непосредственно среди врачей РФ и разработки мер их устранения.

Ограничения исследования

Ретроспективный дизайн — данные собраны из медицинской документации, что могло привести к пропуску информации; авторами не анализировались социально-экономические факторы, приверженность лечению и доступность препаратов, которые могли повлиять на назначения, так же не были учтены индивидуальные клинические решения, которые могли обосновать отклонения от КР (например, противопоказания, предпочтения пациента).

Заключение

За 2016-2023 гг. назначение ОАК возросло с 16,3% до 87,9%, а использование ТАТТ — с 6,7% до 73,4%. Однако сохраняется значительный разрыв между КР и практикой. Проведенное исследование еще раз подтвердило имеющиеся сложности следования актуальным КР в реальной клинической практике и обосновало необходимость изучения существующих барьеров и разработки эффективных стратегий внедрения КР в работу врачей.