Антикоагулянтная терапия у пациентов с кардиоэмболическим подтипом ишемического инсульта и фибрилляцией предсердий

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространённая аритмия, одним из самых серьёзных осложнений которой является кардиоэмболический (КЭ) подтип ишемического инсульта (ИИ). На долю ФП приходится от 20 до 30% всех ИИ, которые связаны с повышенным риском летального исхода и большей вероятностью инвалидизации по сравнению с инсультами другой этиологии [1].

Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) и антагонисты витамина К (АВК) доказали эффективность в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП. Эффективность ПОАК, таких как апиксабан, дабигатран, ривароксабан и эдоксабан, установлена в ходе четырёх ключевых рандомизированных контролируемых исследований, которые подтвердили их не меньшую эффективность по сравнению с АВК в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП [2-5].

Несмотря на достижения антикоагулянтной терапии (АКТ) в профилактике тромбоэмболических осложнений при ФП, ~20% пациентов переносят КЭ ИИ на фоне приёма антикоагулянтов [6][7]. Согласно данным литературы и клинической практики, эта проблема преимущественно связана с низкой приверженностью лечению и снижением концентрации антикоагулянта в плазме [8]. Наиболее распространёнными причинами недостаточной приверженности лечению являются забывчивость пациента, недоверие к рекомендациям врача, высокая стоимость препарата, опасность кровотечения, недостаточная осведомлённость [9]. Определение концентрации ПОАК при поступлении в стационар не внедрена в рутинную практику, поэтому специальные коагулологические тесты выполняют лишь у четверти пациентов с ИИ [10].

Вместе с тем КЭ ИИ имеют место и у приверженных пациентов с терапевтическим уровнем минимальной концентрации антикоагулянта в плазме крови. Это представляется значимой проблемой, поскольку смена антикоагулянта или добавление антиагрегантов не снижает риск повторного инсульта и в настоящий момент не существует регламентирующих документов для таких случаев [11].

Цель исследования — оценить особенности приёма АКТ у пациентов с КЭ подтипом ИИ и ФП, госпитализированных в сосудистый центр.

Материал и методы

Одномоментное исследование проводилось на базе сосудистого центра ГБУЗ "ГКБ им. С. П. Боткина" г. Москвы в период с 1 апреля 2022 г. по 1 апреля 2023 г. В исследование включены пациенты с ФП и КЭ подтипом ИИ, развившимся на фоне приема АКТ (рис.).

Критерии включения:

• возраст старше 18 лет;
• пациенты с критериями КЭ подтипа ИИ;
• наличие ФП, подтвержденное медицинской документацией;
• поступление в стационар в течение первых 12 ч после появления симптомов ИИ;
• приём АКТ на протяжении >1 мес. до момента госпитализации;
• подписанное информированное согласие на участие в исследовании, а также на публикацию персональных данных, полученных в ходе исследования, в научных целях, в порядке, установленном законодательством Российской Федерации о персональных данных.

Критерии невключения пациентов:

• геморрагический тип инсульта;
• другие подтипы ИИ;
• отсутствие данных о приёме антикоагулянтов (варфарин, прямые пероральные антикоагулянты);
• отказ пациента от участия в исследовании.

Диагноз КЭ инсульта устанавливался в соответствии с текущими клиническими рекомендациями ¹, оценка тяжести инсульта осуществлялась по шкале Национального института здоровья (NIH Stroke Scale/Score, NIHSS). В зависимости от тяжести инсульта пациенты были разделены на 5 групп.

Наличие ФП подтверждалось данными электрокардиограммы на догоспитальном и госпитальном этапах, системы Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС) и выписных эпикризов. Факт приёма АКТ устанавливался на основании данных, полученных при прямом опросе пациентов и/или их ближайших родственников и подтверждённых данными ЕМИАС.

При поступлении всем пациентам проводились:

— лабораторные исследования: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма с использованием общепринятых рутинных методов на анализаторах Beckman Coulter;

— инструментальные исследования: компьютерная томография головного мозга с последующей оценкой по шкале Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS), магнитно-резонансная томография головного мозга, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, эхокардиография. При наличии показаний выполняли инвазивные процедуры: церебральную ангиографию, тромбэктомию из церебральных артерий или тромбаспирацию, а также внутривенный тромболизис. В соответствии с критериями невключения пациентов с другим типом и подтипом ИИ не включали в исследование.

Для оценки риска тромбоэмболических осложнений использовали шкалу оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП CHA₂DS₂-VASc, оценки риска кровотечений — шкалу HAS-BLED. Расчёт скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) выполняли по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), а также с использованием формулы Кокрофта—Голта для дополнительной оценки состояния функции почек [1].

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Российской Медицинской академии непрерывного профессионального образования (выписка из Протокола № 18 заседания от 13 декабря 2022 г.).

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 4.2.7 (ООО "Статтех", Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные представлены с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95% ДИ для процентных долей рассчитывали по методу Клоппера–Пирсона.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов

Проанализированы данные всех пациентов, госпитализированных с ИИ, из них отобраны больные с ФП и КЭ подтипом ИИ. Включали пациентов, принимавших АКТ на амбулаторном этапе.

Критериям включения соответствовали 106 (49,3%) больных. Основные клинико-демографические характеристики представлены в табл. 1.

Функция почек

Величины рСКФ представлены в табл. 2.

Антикоагулянтная терапия

Сведения о факте, дозе и времени последнего приёма ПОАК получены при непосредственном контакте с пациентом в 53 (50%) случаях. При отсутствии речевого контакта информация получена от родственников — в 37 (35%) случаях и из ЕМИАС — в 16 (15%) случаях.

На догоспитальном этапе АКТ принимали 106 пациентов: дабигатрана этексилат — 11, апиксабан — 30, ривароксабан — 56, варфарин — 9 пациентов. Медиана длительности приёма ПОАК составила 15 [ 1; 132] мес.

У 33,9% пациентов принимаемые дозы ПОАК не соответствовали клиническим рекомендациям: ривароксабан 15 мг 1 раз в день (n=15), апиксабан 2,5 мг 2 раза в день (n=12), дабигатран 110 мг 2 раза в день при сохранённой почечной функции (n=4), апиксабан 2,5 мг 1 раз в день (n=2), апиксабан 5 мг 1 раз в день (n=1), ривароксабан 10 мг 1 раз в день (n=2).

Тяжесть инсульта и исходы

Тяжесть инсульта оценивали по шкале NIHSS, данные представлены в табл. 3. Средняя оценка тяжести инсульта по NIHSS составила 7 баллов [ 1; 28].

Нескольким пациентам проведена тромбэктомия (n=25, 23,5%) и тромболизис (n=2, 3%).

Обсуждение

Исследование продемонстрировало высокую распространённость КЭ подтипа в общей структуре ИИ — показатель составил 20%. Половина пациентов с КЭ инсультом и ФП не принимали АКТ, несмотря на имеющиеся показания.

По данным российских регистров по острому нарушению мозгового кровообращения (ОНМК), на долю ИИ приходится от 75% ("Регион", "Регион-М") [12][13] до 80% (регистр инсульта в Республике Коми за 15 лет) [14]. Согласно анализу 29 770 случаев ОНМК в 8 регионах России, КЭ подтип составляет ~20% случаев в структуре всех ИИ [15].

По данным регионального регистра КЭ инсульта Е. В. Тавлуевой и соавт. [16], включившему 114 пациентов с КЭ подтипом, только 26,3% пациентов с ФП получали АКТ до госпитализации, среди них 70% принимали ПОАК, 30% — варфарин. Схожие данные получены по результатам международных регистров. Так, согласно исследованию GARFIELD-AF, только 21,8% пациентов с ФП и ИИ принимали ПОАК [17]. М. Grymonprez и соавт. продемонстрировали, что через год после назначения АКТ 10% пациентов с ФП и ИИ не придерживались терапии, через 5 лет — 25% [18].

Результаты метаанализа пациентов с ФП, перенёсших КЭ на фоне АКТ, демонстрируют рост частоты назначения ПОАК среди пациентов с ФП с 0% в 2010 г. до 45% в 2018 г., (95% ДИ 0,45-0,46); использование АВК снизилось с 42% (95% ДИI 0,22-0,65) до 32% (95% ДИ 0,32-0,32) [11]. Частота ИИ на фоне ПОАК варьировала от 20,1% (данные многоцентрового исследования в Корее и Японии) до 36% (ретроспективное многоцентровое исследование в Европейских странах). Согласно опубликованным данным, приверженность лечению ("доля покрытых дней" (PDC) ≥80%) достигалась лишь у 47,5% пациентов, принимающих ПОАК, по данным электронной медицинской базы данных США, и у 66,6% пациентов в популяционном исследовании во Франции [11].

Наряду с недостаточным применением АКТ обращают на себя внимание полученные данные о неправильном режиме дозирования препаратов — 33,9% пациентов получали ПОАК в дозах, не соответствующих текущим клиническим рекомендациям (например, ривароксабан 15 мг один раз в сутки или апиксабан 2,5 мг дважды в сутки без надлежащих критериев для снижения дозы). По данным регионального регистра КЭ инсульта Е. В. Тавлуевой и соавт., среди пациентов, принимавших ПОАК до госпитализации, у 71,4% доза была сниженной [16]. В исследовании RENO-EXTEND, посвящённому изучению причин и факторов риска инсульта у пациентов с ФП, получавших ПОАК (n=713), снижение дозы off-label коррелировало с повышением годовой частоты тромбоэмболических осложнений до 13,4%, что существенно выше показателей, полученных в ключевых рандомизированных клинических исследованиях [2][4][19]. Ошибки в дозировании наиболее часто совершались у пожилых пациентов и при расчёте СКФ.

Летальность по результатам проведённого исследования достигла 30,2%, что существенно превышает показатели смертности от ИИ в отделении неврологии сосудистого центра "ММНКЦ им. С. П. Боткина" за 2021-2023 гг. (10,4-11,8%) и выше данных отечественных регистров "РЕГИОН-Москва" (900 пациентов с ОНМК, 2012-2017 гг.), где госпитальная летальность достигала 24%, и "РЕГИОН" (170 пациентов, 2014 г.), в котором летальность в течение 1,5-2 лет составила 21,8% [12][13]. По данным метаанализа S. Yaghi и соавт. [19], летальность при инсультах на фоне АКТ регистрируется на уровне 20%. Высокая смертность в проведенном исследовании может быть связана с тяжестью инсульта (у половины пациентов более 8 баллов по NIHSS) и высокой коморбидностью. Так, у подавляющего большинства пациентов диагностирована артериальная гипертензия, высоко распространены хроническая болезнь почек (ХБП) (54,7%) и сахарный диабет (СД) 2 типа (30,1%), что согласуется с результатами российского регионального регистра (23,7 и 27,2%, соответственно) [16] и данными метаанализа S. Yaghi и соавт. (ХБП у 28-35%, СД 2 типа у 25-30%) [19].

Возможности объективной оценки эффективности АКТ ограничены в связи с отсутствием контроля концентраций ПОАК в плазме крови у исследуемой популяции. По данным международных многоцентровых исследований, специальные коагулологические тесты выполняют при поступлении только у четверти пациентов. Субанализ исследования RE-LY продемонстрировал, что концентрации дабигатрана <28 нг/мл (при дозе 110 мг) и <50 нг/мл (при дозе 150 мг) сопровождались повышением частоты инсульта (4,5-6,9 случая на 100 пациенто-лет), тогда как более высокие уровни (<2 случаев на 100 пациенто-лет) ассоциировались со снижением риска инсульта [20]. Согласно данным мультицентрового регистра острого инсульта RASUNOA, концентрации ПОАК при поступлении были ниже ожидаемого минимального уровня у 25% пациентов [10]. Сходные результаты получены в одноцентровом регистре, где низкие плазменные концентрации ПОАК выявлены у 27,7% пациентов с ИИ при поступлении [21].

Ограничения исследования

Исследование проводилось на базе одного сосудистого центра, что ограничивает общую применимость полученных результатов. В исследовании также не рассматривали такие факторы, как генетическая предрасположенность к тромбоэмболическим осложнениям.

Заключение

Около половины пациентов с КЭ подтипом ИИ и ФП принимали АКТ, при этом 33,9% пациентов получали дозы ПОАК, не соответствующие текущим клиническим рекомендациям. Высокая частота ИИ на фоне проводимой АКТ подчёркивает необходимость рутинного мониторинга концентрации ПОАК в крови, регулярной оценки приверженности лечению и систематического информирования пациентов и их родственников о важности соблюдения режима приёма препаратов.