Профиль биомаркеров и краткосрочный прогноз кардиоренометаболического фенотипа хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса

Введение

Согласно данным исследования ПРИОРИТЕТ, хроническая сердечная недостаточность (СН) с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) является превалирующим фенотипом в нашей стране, а основными сопутствующими некардиальными заболеваниями выступают хроническая болезнь почек (ХБП) (43,2%), ожирение (37,8%) и сахарный диабет (СД) (26,7%) [1]. Американская кардиологическая ассоциация выделяет проблему сочетанного влияния ХБП, нарушений углеводного обмена, артериальной гипертонии, ожирения в самостоятельное понятие «кардиоренометаболического» синдрома. Одной из финальных точек развития данного патологического каскада является СН, и в настоящее время активно обсуждается отдельный фенотип таких больных с СН [2]. Почти 70% пациентов с ХСНсФВ страдают от избыточного веса, СД, дислипидемии, ухудшения функции почек и имеют артериальную гипертонию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), фибрилляцию предсердий (ФП). Показано, что лица с ожирением, СД, дислипидемией, ИБС, ХБП и СН имеют высокую смертность и повышенную частоту повторных госпитализаций [3][4]. С учетом небольшого количества исследований, посвященных кардиоренометаболическому синдрому у пациентов с СН, существует необходимость изучения исходов у данной категории больных, а также выявления оптимальных биомаркеров, имеющих диагностический и прогностический потенциал [5]. Для более подробного изучения авторами данной работы выбраны 5 биомаркеров. Во-первых, N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP), как «золотой стандарт» в диагностике СН. Галектин-3, в свою очередь, является сигнальной молекулой, передающей паракринный сигнал фибробластам и, таким образом, запускающей процессы пролиферации фибробластов и депозицию проколлагена [6]. Растворимая форма супрессора туморогенности 2 (sST2) связывает интерлейкин-33 и блокирует эффекты кардиопротективного комплекса: способствует фиброзу, ремоделированию и воспалительной инфильтрации миокарда. Во многих исследованиях sST2 показан как независимый прогностический фактор неблагоприятного прогноза при ХСН [7]. Также пациент с ХСНсФВ подвержен влиянию гипоксии, запускающей фиброз миокарда и диастолическую дисфункцию (особенно в случае курения, ожирения, ХБП). Фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF-1α) способствует адаптации тканей к ней, но в условиях нарушенной метаболической гибкости его высокий уровень предполагает избыточный воспалительный ответ со стороны клеток иммунной системы и может рассматриваться как фактор миокардиального фиброза [8][9]. Конечные продукты гликирования, основным из которых является карбоксиметиллизин (CML), были предложены в качестве факторов, влияющих на СН и связанных с тяжестью и прогнозом заболевания. CML можно обнаружить в продуктах питания, особенно жареных и приготовленных на гриле, его образование ускоряется при гиподинамии, курении, употреблении высокоуглеводной и высококалорийной пищи [10].

Цель исследования — изучить профиль биомаркеров, выявить клинические и инструментальные предикторы неблагоприятного полугодового прогноза у пациентов кардиоренометаболического фенотипа ХСНсФВ.

Материал и методы

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО РязГМУ 13.09.2023 г. За период с 01.10.2023 по 31.05.2024 включено 80 человек: 40 амбулаторных и 40 пациентов, госпитализированных в отделение неотложной кардиологии ГБУ РО ГКБ. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: возраст старше 18 лет на момент регистрации данных, наличие избыточной массы тела или ожирения, нарушений углеводного обмена, ХБП, ранее установленный диагноз ХСНсФВ в амбулаторной карте (ф. 025/у) или медицинской карте стационарного больного (ф. 003/у).

Критерии невключения: отсутствие подписанной формы добровольного информированного согласия; наличие тяжелых пороков сердца, ХБП С5, хирургического вмешательства давностью <6 мес., онкологических заболеваний вне ремиссии, системных заболеваний соединительной ткани, алкогольной и наркотической зависимости, психических заболеваний, беременности, острых и хронических инфекционных заболеваний.

Обследование и лечение пациентов выполнялось в соответствии с действовавшими клиническими рекомендациями по ХСН 2020 г. [11]. Все госпитализированные больные имели признаки декомпенсации ХСН на фоне ухудшения течения основного заболевания: пароксизма фибрилляции/трепетания предсердий/наджелудочковой тахикардии (45,0%), неконтролируемой АГ (20,0%), стабильной стенокардии напряжения III функционального класса (ФК) (20,0%); у 15,0% пациентов декомпенсация ХСН была связана с несоблюдением рекомендаций врача, пропуском приема препаратов. Все больные в стационаре получали диуретики внутрь, 42,5% пациентов потребовалось внутривенное введение петлевых диуретиков. Амбулаторная группа (группа I) отобрана согласно критериям включения, при активном вызове в рамках диспансерного наблюдения пациентов с ХСН. Взятие крови для определения биомаркеров у подгруппы пациентов, проходивших лечение в стационаре (группа II), осуществлялся после устранения симптомов декомпенсации СН (на 9,04±1,9 сутки), у амбулаторных пациентов — в день обращения. Проведен иммуноферментный анализ сыворотки крови (тест-система от Cloud-Clone Corp., КНР) для определения уровней NT-proBNP (диапазон определения 39-2500 пг/мл, минимальная определяемая концентрация 17 пг/мл, галектина-3 (диапазон определения 0,156-10 нг/мл, минимальная определяемая концентрация 0,054 нг/мл), sST2 (диапазон определения 0,31-20 нг/мл, минимальная определяемая концентрация 0,19 нг/мл), HIF-1α (диапазон определения 0,156-10 нг/мл, минимальная определяемая концентрация 0,061 нг/мл), CML (диапазон определения 61,7-5000 нг/мл, минимальная определяемая концентрация 25,9 нг/мл). Выполнялся подсчет количества баллов по шкалам для верификации ХСНсФВ — шкале H2FPEF и HFA-PEFF. Индекс коморбидности рассчитывался по методике Чарлсон, оценка качества жизни проводилась с использованием Европейского опросника качества жизни (EQ-5D-5L, EuroQol Five-Dimensional Five-Level Questionnaire) и Канзасского опросника для пациентов с кардиомиопатией (KCCQ, Kansas City Cardiomyopathy Ques­tionnaire). Дальнейшее наблюдение через 6 мес. осуществлялось путем телефонного контакта с пациентом/его родственниками, уточнялись витальный статус, причины повторных госпитализаций, ФК ХСН, динамика фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

Статистический анализ данных проводился с помощью программного обеспечения «SPSS» (IBM Company, США). Проверка распределения количественных данных выполнялась с использованием критерия Колмогорова–Смирнова. Количественные данные при ненормальном распределении представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q25; Q75]), показатели с нормальным распределением описаны в формате (М±SD), сравнение в двух независимых выборках проводилось с применением критерия Манна–Уитни. Для анализа «до/после» количественных переменных использовался критерий Вилкоксона. Качественные переменные представлены в виде абсолютных и относительных величин, значимость различий между ними оценивалась при помощи критерия Хи-квадрат (χ2), в дополнение с двусторонним точным тестом Фишера. Корреляционный анализ выполнен с использованием тестов Спирмена, Фи (φ), V Крамера. Для получения прогностической модели и выявления пороговых уровней исследуемых показателей применялся ROC-анализ и метод бинарной логистической регрессии. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты

Средний возраст пациентов составил 70 [65; 74] лет, превалировали женщины (68,8% vs 31,3%, p<0,05). Курение в анамнезе зарегистрировано у 32,5%, 15,0% являлись курильщиками на момент включения. Средние значения индекса массы тела (ИМТ) составили 32,8 кг/м² [31,2; 36,5], окружности талии — 104 см [98; 114], теста с шестиминутной ходьбой — 311 м [270; 385]. ХСН I стадии (по Стражеско-Василенко) установлена у 6,3% больных, IIА — у 83,7%, IIБ — у 10,0%. ФК I имели 6,3% исследуемых, ФК II — 70,0%, ФК III — 22,4%, ФК IV — 1,3%, причем ФК II чаще встречался в амбулаторной группе (85,0%), а ФК III среди госпитализированных больных — 35,0% (p<0,05). Пациенты в стационаре имели более высокий балл по шкале оценки клинического состояния (6 [5; 7] vs 5 [4; 6], p<0,05). Клиническая характеристика пациентов с кардиометаболическим фенотипом ХСНсФВ представлена в табл. 1. Амбулаторные пациенты имели большее значение индекса Чарлсон по сравнению с госпитализированными (7 [6; 8] vs 6 [5; 7], p<0,05). Частота сопутствующей патологии среди включенных пациентов представлена на рис. 1. 

Амбулаторные пациенты отличались меньшим уровнем NT-proBNP, выполненным до включения в исследование с целью верификации диагноза ХСН, по сравнению с госпитализированными пациентами (127,9 пг/мл [67,7; 275,1] vs 349 пг/мл [212,7; 1144,7], p<0,05). Средние значения изучаемых биомаркеров составили: NT-proBNP — 125,8 пг/мл [109,4; 146,9], sST2 — 1,5 нг/мл [0,4; 3,8], HIF-1a — 0,13±0,049 нг/мл, галектин-3 — 1,2 [0,9; 1,4] нг/мл, CML — 346,69±50,63 пг/мл. Значимых различий в показателях между амбулаторными и госпитализированными пациентами не выявлено. Биомаркерный профиль больных представлен на рис. 2.

При анализе эхокардиограмм установлено, что медиана ФВ ЛЖ — 61,5% [55; 64].Средний индексированный объем левого предсердия составил 40,4±9,05 мл/м², конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ — 5,2 см [4,9; 5,5], конечный систолический размер ЛЖ 3,5 см [3,2; 3,9], конечный диастолический объем ЛЖ — 124 мл [112; 141], конечный систолический объем ЛЖ — 47 мл [42; 57], индекс массы миокарда ЛЖ — 129,4±20,1 г/м², относительная толщина стенки ЛЖ — 0,46 мм [0,42; 0,5], E/e’ — 9,2 [7,6; 11], систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) 29 мм рт.ст. [23,2; 35] Также был рассчитан индекс глобальной функции ЛЖ — 22,6% [18,3; 25,5] [12].

Через 6 мес. скончался 1 пациент по причине повторного ишемического инсульта, 22,5% потребовалось усиление диуретической терапии, распределение по ФК значимо не изменилось (ФК 1 ХСН имели 6,5% пациентов, ФК II — 77,5%, ФК III — 10,0%). Госпитализированы по любой причине — 36,3%, по причине сердечно-сосудистых заболеваний — 18,8%, большинство из которых — включенные в исследование в стационаре (27,5% vs 5,0%, p<0,001). Медиана ФВ ЛЖ снизилась за 6 мес. до 60% [50; 64] (p<0,05), средний показатель ФВ ЛЖ был значимо выше в подгруппе амбулаторных пациентов (63 % [58; 65] vs 52 % [45,7; 59], p<0,05).

Выявлена статистически значимая связь предшествующего стационарного лечения с повторной госпитализацией через 6 мес. (φ, V Крамера = 0,593, p<0,001). Повышение уровня галектина-3 коррелировало со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов (r=-0,247, p<0,05). Обнаружено влияние повышения уровня sST2 на усугубление ФК ХСН через 6 мес. (прямая связь, умеренной силы, φ, V Крамера = 0,348, p<0,05). Также выявлена прямая связь средней силы между стадией ХБП и ФК ХСН через 6 мес. (φ, V Крамера = 0,348, p<0,05).

При проведении ROC-анализа выявлены предикторы сердечно-сосудистой регоспитализации (рис. 3). Е/е’ показал эффективность в прогнозировании госпитализации через 6 мес. по любой причине. Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,68±0,074 с 95% доверительным интервалом (ДИ): 0,533-0,823; p=0,028. Пороговое значение Е/е’ в точке cut-off равно 8,75. Чувствительность и специфичность — 76,2% и 52,9%, соответственно. Обнаружена взаимосвязь повторной сердечно-сосудистой госпитализации через 6 мес. и уровня КДР (AUC = 0,814±0,08 с 95% ДИ: 0,658-0,97; p=0,005). КДР в точке ­cut-off равно 5,05 см. Чувствительность и специфичность — 78,6% и 64,3%, соответственно. Выявлена взаимосвязь вышеописанного исхода через 6 мес. и уровня СДЛА (AUC = 0,847±0,071 с 95% ДИ: 0,707-0,987; p=0,002). СДЛА в точке cut-off = 24,5 мм рт.ст. Чувствительность и специфичность — 92,9% и 57,1%. Влияние предшествующего в течение 6 мес. стационарного лечения на раннюю регоспитализацию подтвердилось ROC-анализом (AUC = 0,644±0,077 с 95% ДИ: 0,493-0,794; p=0,008).

Для построения прогностической модели поиск предикторов проводился среди факторов, показавших различия между амбулаторными и госпитализированными пациентами. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

P = 1 / (1 + e^–z ) × 100%

z = 8,909 + (-2,406)X_{Галектин-3} + (-0,111)X_СКФ +
+ (-0,996)X_{Индекс Чарлсон} + 0,747X_H2FPEF ,

где P — вероятность наступления ранней сердечно-сосудистой регоспитализации, X_{Галектин-3} — уровень галектина-3 (нг/мл), X_СКФ — значение СКФ
(мл/мин/1,73 м²), X_{Индекс Чарлсон} — индекс коморбидности Чарлсон в баллах, X_H2FPEF — количество баллов по шкале H2FPEF.

Полученная модель является статистически значимой, p<0,001. Согласно коэффициенту детерминации Найджелкерка, она учитывает 51,8% факторов, определяющих возможность ранней сердечно-сосудистой регоспитализации. При использовании ранговой корреляции Спирмена установлена статистически значимая прямая связь заметной силы (ρ=0,514; p<0,001) между ожидае­мыми и наблюдаемыми значениями. Чувствительность = 66,7%, специфичность = 89,1%. Графическое изображение этих данных представлено на рис. 4. Оптимальными пороговыми значениями, с наибольшей чувствительностью прогнозирующими риск неблагоприятного исхода, являются: H2FPEF = 6,5 баллов, индекс Чарлсон = 5,5 баллов, СКФ = 36,97 мл/мин/1,73 м², галектин-3 = 1,5 нг/мл.

Обсуждение

ХСНсФВ, в частности кардиоренометаболический фенотип, является многогранным процессом, включающим в себя множество патогенетических факторов, комплексно действующих на больного [13]. ХСНсФВ сложно однозначно диагностировать лабораторными методами. NT-proBNP — наиболее изученный биомаркер, проявляющий при этом широкую вариабельность диагностических пороговых значений в зависимости от пола, возраста, ритма сердца (синусовый или фибрилляция предсердий), наличия ожирения, острой декомпенсации СН, ХБП [14]. Все больше данных свидетельствует о том, что это не идеальный маркер ХСНсФВ. Существует много внешних ­факторов, изменяющих его пороговый уровень (<125 пг/мл), при том, что у больных регистрируются признаки застоя в лёгких, ремоделирования сердца и три четверти пациентов с ХСНсФВ нуждаются в применении диуретиков [15]. Показано, что у симптомных пациентов с уровнем NT-proBNP <125 пг/мл наблюдалось ухудшение глобальной продольной деформации ЛЖ за 3 года наблюдения. У здоровых людей из контрольной группы такого прогрессирования не обнаружено. Кроме того, женский пол, ожирение, возраст <75 лет, анемия, длительный прием валсартана+сакубитрила, перенесенный инфаркт миокарда могут снижать значение NT-proBNP. Такие пациенты имеют схожую выраженность симптомов и снижение качества жизни по данным опросников, как и больные с высокими показателями [15, 16]. Таким образом, невысокие значения NT-proBNP у пациентов в возрасте до 75 лет, страдающих ожирением, следует рассматривать не как критерий исключения ХСН, а, напротив, как повод для настороженности в отношении возможного неблагоприятного прогноза.

Галектин-3 во многих исследованиях показал значимую связь с диагнозом ХСНсФВ. Крупное обсервационное исследование Diast-CHF включило 1386 человек с ФВ ЛЖ ≥50% и хотя бы 1 фактор риска развития ХСНсФВ (наличие АГ, СД, апноэ во сне, атеросклероза периферических артерий, перенесенного инфаркта/инсульта). За время 10-летнего наблюдения установлено, что уровень галектина-3 более 13,57 нг/мл предсказывал развитие ХСНсФВ, смертность от всех причин и сердечно-сосудистых госпитализаций, независимо от NT-proBNP [17]. B. M. Baccouche и соавт. продемонстрировали пользу галектина-3 в верификации ХСНсФВ, выявив значимую разницу в его уровнях по сравнению с контрольной группой, обнаружили положительную корреляцию между повышенным уровнем галектина-3 и степенью диастолической дисфункции, фиброза миокарда, показали, что галектин-3 является независимым прогностическим фактором не только повторной госпитализации при ХСНсФВ, но и общей смертности [18]. При этом, имеются работы, в которых более низкие уровни галектина-3 имеют значение у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ, ХСНсФВ и метаболическими нарушениями. В исследовании А. А. Снетковой и соавт. средний уровень этого биомаркера у больных с СД и ХСНсФВ составил 0,92 нг/мл [0,89; 1,01] [19]. В представленной работе низкие значения галектина-3 явились предиктором ранней сердечно-сосудистой регоспитализации. С одной стороны, низкие показатели галектина-3 могут быть связаны с применением тест-систем другого производителя, так как согласно инструкции, максимальная определяемая концентрация составляет 10 нг/мл, с другой стороны, на его уровень могла повлиять медикаментозная терапия ХСН и сопутствующих заболеваний. Известно, что важным стимулятором экспрессии этой молекулы является альдостерон, поэтому необходимо учитывать влияние терапии антагонистами альдостерона, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II [17].

В научных работах по изучению sST2 при ХСНсФВ получены самые разные уровни этого показателя — от 0,26 нг/мл до 67,9 нг/мл, данные о его клинической пользе противоречивы. В работе В. И. Подзолкова и соавт. предиктором неблагоприятного прогноза (смерти по любой причине) у пациентов с ХСН с ФВ ЛЖ >40% явилось пороговое значение sST2 >27,1 нг/мл [20]. Применение логарифмического масштабирования позволяет сгладить эти различия. Выявлено, что при динамическом повышении sST2 на единицу логарифмического увеличения (ln, е ≈ 2,72), в 6,52 раза увеличивался риск комбинированной конечной точки смерти от всех причин и госпитализации по поводу декомпенсации СН [21].

Повышенный уровень CML ассоциирован с более тяжелым функциональным классом ХСН и является независимым предиктором увеличения смертности у пациентов как с ХСНсФВ, так и с ХСН с низкой ФВ ЛЖ [22]. HIF-1α и CML — это новые молекулы, не имеющие четких референсных значений и требующие дальнейшего изучения их роли в патогенезе ХСН и влиянии на прогноз больных.

Эхокардиографические параметры демонстрируют важные гемодинамические изменения.Уве­ли­чение КДР указывает на дилатацию ЛЖ, связанную с перегрузкой объемом или давлением, является признаком прогрессирующего ремоделирования сердца, ухудшает его функцию, увеличивает риск осложнений. Повышение СДЛА свидетельствует об увеличении нагрузки на правый желудочек, может привести к его дисфункции и дальнейшему ухудшению прогноза. Установлено, что высокое СДЛА связано с повышенным риском госпитализаций и смертности у пациентов с ХСНсФВ [23].

В основе ХСНсФВ и ХБП лежат схожие патофизиологические механизмы, такие как чрезмерная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем, а также повышенный окислительный стресс, что способствует увеличению жёсткости сосудов и может вызывать гипертрофию ЛЖ, фиброз миокарда и диастолическую дисфункцию [24]. Проведенное исследование подтверждает данный факт, демонстрируя отрицательное влияние снижения ренальной функции на краткосрочный прогноз пациента.

Таким образом, получена модель прогнозирования ранней сердечно-сосудистой регоспитализации у пациентов кардиоренометаболического профиля ХСНсФВ. Следует отметить, что J. Hu и соавт. была разработана прогностическая номограмма для оценки риска 30-дневной повторной госпитализации у пациентов с сердечной недостаточностью. С использованием LASSO-регрессии были выделены 13 независимых предикторов, включая возраст, пол, уровень цистатина С, альбумина, ширины распределения эритроцитов, нейтрофилов, NT-proBNP, высокочувствительного тропонина Т, миоглобина, ФВ ЛЖ, КДР, а также наличие дислипидемии, фибрилляции предсердий. Построенная модель продемонстрировала удовлетворительные характеристики (AUC = 0,653; 95% ДИ: 0,608-0,698) [25]. Полученная в представленном исследовании модель уникальна именно для применения среди пациентов кардиоренометаболического профиля ХСНсФВ и удобна для практического врача — формула включает в себя всего 4 показателя, при этом охватывает клинические, лабораторные аспекты, а также ЭхоКГ-параметры через призму шкалы H2FPEF. Использование данного прогностического инструмента позволит легко выявлять пациентов высокого риска раннего неблагоприятного исхода в реальной клинической практике.

Ограничения исследования

Ограничениями исследования являются малая выборка пациентов, короткое время наблюдения, отсутствие контрольной группы здоровых добровольцев и анализа медикаментозной терапии.

Заключение

Обнаружен значимый вклад факта сердечно-сосудистой госпитализации, показателей КДР, СДЛА, H2FPEF-баллов, СКФ и галектина-3 в прогнозировании неблагоприятных краткосрочных исходов у больных кардиоренометаболического фенотипа ХСНсФВ. Учитывая вышеперечисленные ограничения, очерчиваются перспективы для дальнейшего исследования в этой области.