Новые возможности доклинической диагностики кардиотоксичности противоопухолевой терапии: результаты обсервационного исследования

Введение

Сердечно-сосудистая патология и злокачественные новообразования из года в год остаются главными причинами смертности среди населения. К настоящему моменту использование современных технологических решений позволяет эффективно диагностировать онкологические заболевания на более ранних стадиях. Рациональное применение новых препаратов и методик лечения увеличивает продолжительность жизни и улучшает социальную адаптацию больных со злокачественными новообразованиями [1][2].

Однако ведение онкологического пациента в современных реалиях осложняется большим количеством побочных эффектов. В долгосрочной перспективе наиболее тяжелыми и опасными для онкобольных оказываются сердечно-сосудистые осложнения, получившие название «кардиотоксичность» [3]. Развитие кардиотоксичности обусловлено как продуктами метаболизма противоопухолевых препаратов и/или воздействием излучения, так и клинико-функциональным состоянием пациентов, в т.ч. наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Изменения со стороны сердца и сосудов могут развиваться остро или спустя месяцы и даже годы после завершения противоопухолевого лечения.

Первым среди проявлений кардиотоксичности было описано снижение сократимости миокарда, возникавшее в результате использования высоких доз антрациклинов, что приводило к развитию тяжелой, стремительно прогрессирующей хронической сердечной недостаточности (ХСН). В настоящее время к кардиотоксичности также относят ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертензию (АГ), легочную гипертензию, мио- и перикардит, поражения клапанного аппарата, нарушения ритма и проводимости, тромбозы и тромбоэмболии, кровотечения, возникающие как следствие применения химио-, таргетной и лучевой терапии [4]. Кардиотоксические осложнения негативно влияют на течение основного заболевания и ухудшают прогноз из-за вынужденной отмены или снижения эффективности схем противоопухолевого лечения. Этим обусловлен большой практический интерес к кардиоонкологии у врачей различных специальностей. К настоящему времени разработаны шкалы для оценки риска кардиотоксичности на любом этапе лечения, в т.ч. после его завершения и предложены соответствующие диагностические методики, которые наиболее подробно описаны в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов 2022 г. [5].

Важную роль в диагностике кардиотоксических осложнений играют визуализирующие исследования, позволяющие выявить наличие сердечно-сосудистых заболеваний до начала противоопухолевого лечения, а также своевременно обнаружить патологические изменения в процессе терапии и при долгосрочном наблюдении. Наиболее распространенным и предпочтительным методом является трансторакальная эхокардиография, которая позволяет оценивать систолическую и диастолическую функцию левого (ЛЖ) и правого желудочков, нарушения локальной сократимости, наличие дилатации и гипертрофии камер сердца, появление выпота в перикардиальной полости, патологию клапанного аппарата, повышение систолического давления в легочной артерии [6]. Оптимальным способом оценки сократительной способности миокарда является величина фракции выброса (ФВ) ЛЖ, определяемая с помощью модифицированного метода Симпсона. Однако использование ФВ ЛЖ для диагностики кардиотоксичности обладает рядом существенных недостатков. Достоверность определения ФВ ЛЖ зависит от акустического окна, опыта врача-исследователя, технических возможностей используемого ультразвукового прибора. Одним из ограничений в оценке сократимости миокарда ЛЖ у онкологических больных является ее позднее, и как правило, незначительное снижение.

Вышеперечисленные ограничения определяют высокую внутри- и межисследовательскую вариабельность получаемых результатов. У онкологических больных решающим является другой аспект — раннее, доклиническое выявление признаков кардиотоксичности. Значимое снижение ФВ ЛЖ обнаруживается, как правило, одновременно с появлением симптомов ХСН, т.е. субклинические проявления кардиотоксичности остаются незамеченными. Соответственно, медикаментозная терапия назначается отсрочено и не может полностью реализовать свою эффективность из-за упущенного времени.

Продолжающиеся исследования в области ультразвука позволили разработать методику speckle tracking, основанную на анализе пространственного смещения волокон миокарда с определением глобальной продольной систолической деформации (ГПСД) ЛЖ. Эта технология позволяет объективно оценивать глобальную и региональную сократимость миокарда с более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с ФВ ЛЖ. При этом программное обеспечение ультразвуковой диагностической системы автоматически генерирует топографическое представление анализируемых сегментов в виде полярной диаграммы т.н. «бычьего глаза»

Применительно к онкологическим пациентам, динамическая оценка ГПСД ЛЖ способна выявлять субклинические признаки нарушения сократимости миокарда. Уменьшение ГПСД ЛЖ ≥15% по отношению к исходной ее величине является признаком развития кардиотоксичности, независимо от значений ФВ ЛЖ, и требует назначения кардиопротективной терапии [7][8].

Однако ГПСД ЛЖ может снижаться при любых заболеваниях с поражением миокарда, например, при ИБС и инфаркте миокарда, миокардитах, ХСН ишемического генеза, амилоидозе, болезни Фабри. При вышеперечисленных нозологиях нарушения сократимости миокарда чаще всего носят локальный характер, с вовлечением отдельных сегментов ЛЖ соразмерно участку поражения, также в отдельных случаях выявляется мозаичность поражения [9].

Цель исследования — изучить дополнительные возможности эхокардиографической технологии speckle tracking в оценке ранней, субклинической кардиотоксичности химио- и таргетной терапии.

Материал и методы

На кафедре госпитальной терапии №1 ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России в 2021-2023 гг. было проведено проспективное обсервационное исследование на выборке из 150 пациентов с верифицированным онкологическим диагнозом, с очень высоким и высоким риском кардиотоксичности, определенным по шкале клиники Мауо (США) (табл. 1, рис. 1) (выбор данной шкалы оценки риска кардиотоксичности был обусловлен тем, что европейская шкала оценки риска кардиотоксичности была опубликована в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов по кардиоонкологии в 2022 г., т.е. через год после начала данного наблюдательного исследования). К критериям невключения относились: постоянная форма фибрилляции предсердий, неконтролируемая АГ, тяжелое поражение печени и почек (увеличение аспарагиновой, аланиновой трансфераз >3 раз от верхней границы нормы, общего билирубина >2 раз от верхней границы нормы, снижение скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,72 м²), опухоли, метастазы в центральную нервную систему, показатель общего состояния пациента по шкале Восточной объединенной группы онкологов (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 4 балла, наличие алкогольной или наркотической зависимости, психических заболеваний.

Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие, одобренное межвузовским комитетом по этике (протокол № 03-21 от 18.03.2021). В качестве конечных точек рассматривалась общая смертность и развитие ХСН.

Клинико-функциональная характеристика 150 онкологических пациентов представлена в табл. 2. Почти у половины участников исследования был диагностирован рак молочной железы, на втором месте по частоте выявления оказался колоректальный рак, иные локализации злокачественных новообразований встречались реже (табл. 3). Онкологические пациенты при наличии АГ, дислипидемии ранее принимали различную антигипертензивную, гиполипидемическую терапию, в состав которой входили ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, статины. Однако в большинстве случаев эти препараты принимались пациентами нерегулярно, а в ряде случаев эпизодически. Всем включенным в исследование пациентам за 5-7 дней до начала химио-таргетной терапии был рекомендован прием фиксированной комбинации иАПФ периндоприла и β-адреноблокатора бисопролола (5+5  мг), а пациентам очень высокого риска кардиотоксичности, у которых была выявлена ХСН ишемического генеза или стабильная ИБС, либо постинфарктный кардиосклероз, дополнительно был рекомендован прием триметазидина ОД длительного действия в дозе 80 мг 1 раз в сутки. Выбор данного препарата был обусловлен тем, что в соответствии с литературными данными лечение антрациклинами подавляет синтез в митохондриях кардиомиоцитов важного энергетического субстрата — аденозинтрифосфата (АТФ), обеспечивающего полноценное сокращение ЛЖ, а выбранный миокардиальный цитопротектор способствует увеличению его образования и восстановлению соотношения креатин/АТФ [10][11]. Таким образом, механизм действия данного миокардиального цитопротектора патогенетически может нивелировать кардиотоксическое воздействие антрациклинов на миокард.

На втором визите пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу были включены 84 пациентов, регулярно принимавших рекомендованную фиксированную комбинацию иАПФ и β-адреноблокатора и миокардиальный цитопротектор с последующей титрацией доз нейрогормональных препаратов до целевых или максимально переносимых. Терапия продолжалась в течение 12 мес. наблюдения.

В группу сравнения были включены 66 больных с непереносимостью иАПФ, β-адреноблокаторов, триметазидина, с артериальной гипотонией гиперкалиемией, снижением СКФ, а также отказавшиеся от приема рекомендованных препаратов.

Всем пациентам при включении в исследование, а также через 1, 3, 6, 9 и 12 мес. после начала противоопухолевой терапии помимо сбора жалоб, данных анамнеза, физикального обследования, регистрации электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях проводилась двухмерная эхокардиография с определением ГПСД ЛЖ. За выявленный случай кардиотоксичности у пациента в процессе наблюдения принимали снижение ФВ ЛЖ на 10% и более от исходной величины или до уровня <50%, либо при уменьшении показателя ГПСД ЛЖ >15% от значений, зарегистрированных перед началом противоопухолевой терапии при сохраненной ФВ ЛЖ.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью программы STATISTICA Base, версия 12 (StatSoft Russia). Для количественных показателей с целью проверки на нормальность распределения применялись тесты Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Вилка. При нормальном распределении рассчитывалось среднее значение и стандартное отклонение (M±SD), количественные признаки сравнивались при помощи параметрических методов. Для оценки сопоставимости групп по количественным показателям использовался t-критерий Стьюдента. Разница определялась как статистически значимая при значении р <0,05.

Результаты

Через 6 мес. наблюдения среди пациентов группы сравнения умерло в 3,8 раза, через 9 мес. — в 3 раза, через 12 мес. — в 1,7 раза больше больных по сравнению с группой сравнения (табл. 4).

В табл. 5 представлены показатели сократимости ЛЖ у обследованных пациентов. В основной группе прием кардиопротективной терапии способствовал сохранению нормальных показателей сократимости миокарда, отмечалось умеренное, но статистически значимое повышение ФВ ЛЖ. В группе сравнения отсутствие кардиопротекции привело к значимому снижению (p<0,05) сократимости ЛЖ на завершающих визитах (через 9 и 12 мес.). В начале наблюдения показатели ГПСД ЛЖ 2D практически не различались. На всех этапах наблюдения у больных основной группы данный параметр оставался в пределах нормальных значений (N <-18%), только к 12 мес. наблюдения было выявлено незначительное уменьшение ГПСД ЛЖ, без достижения уровня статистической значимости. При этом у пациентов без кардиопротекции уже к первому месяцу после начала противоопухолевого лечения была обнаружена тенденция к снижению ГПСД ЛЖ, после 3 мес. наблюдения ухудшение биомеханической функции миокарда достигло статистически значимых различий в сравнении с визитом включения, а также аналогичными значениями у больных основной группы на сопоставимом этапе наблюдения. В дальнейшем в группе сравнения прогрессирующее снижение ГПСД ЛЖ 2D сохранялось, достигнув своего минимума при завершении 12-мес. наблюдения.

После завершения 12-мес. наблюдения были проанализированы данные о частоте выявленных сердечно-сосудистых осложнений. Проведение онкологическим больным высокого и очень высокого риска кардиотоксичности первичной медикаментозной профилактики сопровождалось снижением частоты значимых сердечно-сосудистых осложнений в 2,7 раза. Развитие ХСН в основной группе было отмечено в 7 раз реже (n=1 (1,2%) vs n=7 (10,6%), р<0,05), снижение ГПСД ЛЖ — в 2,6 раз (n=5 (5,9%) vs n=13 (19,7%), р<0,05).

В процессе наблюдения онкологических больных при визуальной оценке продольной деформации ЛЖ у пациентов с развившейся систолической дисфункцией выявлялся специфичный паттерн, ранее не описанный в литературе. Отмечалось снижение сократимости во всех базальных сегментах ЛЖ, визуально отображаемое более бледной или даже синей окраской по окружности диаграммы, с наличием компенсаторного гиперкинеза верхушечных сегментов ЛЖ (рис. 2, а, б). Более того, выявленные изменения локальной сократимости были отмечены у 2% пациентов на ранних этапах наблюдения, еще до появления значимого снижения ГПСД ЛЖ, свидетельствующего о возникновении субклинической кардиотоксичности и задолго до появления симптомов и признаков ХСН (рис. 2, в).

Согласно данным, полученным в проведенном исследовании, снижение деформации ЛЖ в базальных сегментах по окружности наружной части полярной диаграммы >-18%, компенсаторный гиперкинез при оценке сократимости верхушечных сегментов ЛЖ <-18% во внутренней части диаграммы по сравнению с исходно определенными значениями продольной деформации ЛЖ до начала противоопухолевой терапии является ранним, доклиническим признаком кардиотоксичности. На этом основании авторами была подана заявка на государственную регистрацию изобретения в Федеральный институт промышленной собственности и получен патент¹.

Обсуждение

Современные успехи в лечении онкологических заболеваний привели к значительному увеличению числа побочных эффектов противоопухолевой терапии, среди которых особое место занимает кардиотоксичность. Клинические рекомендации по кардиоонкологии закрепили на уровне постулата необходимость оценивать риск кардиотоксичности противоопухолевой терапии у онкологических пациентов и проводить регулярный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы в процессе и после химио-, таргетной, иммунной и лучевой терапии [5]. Одной из главных целей долговременного наблюдения является выявление ранних признаков кардиотоксичности и ее коррекция.

Развитие эхокардиографических технологий позволило использовать ГПСД ЛЖ как способ оценки сократимости миокарда с более высокой чувствительностью и специфичностью, чем ФВ ЛЖ. При изучении графических изображений показателей ГПСД ЛЖ (полярная диаграмма «бычий глаз») у онкологических пациентов с развившейся систолической дисфункцией ЛЖ в настоящем исследовании был обнаружен специфический паттерн. Признакам кардиотоксичности соответствовало циркулярное снижение сократимости в базальных сегментах ЛЖ с компенсаторным гиперкинезом верхушечных сегментов ЛЖ. Эти характерные изменения выявлялись у онкологических пациентов с исходно отсутствовавшим снижением локальной продольной деформации ЛЖ до возникновения симптомов ХСН и до выявления значимого снижения как ФВ ЛЖ, так и ГПСД ЛЖ. Полученные результаты подтверждают ранее описанные данные о более высокой эффективности метода оценки ГПСД ЛЖ в выявлении субклинической кардиотоксичности химио- и таргетной терапии. Так, в систематическом обзоре и метаанализе 13 исследований L. Li и соавт. на выборке из 1007 больных раком молочной железы, получающих лечение антрациклинами, циклофосфамидом, таксанами и трастузумабом изучалась значимость оценки ГПСД ЛЖ [7]. Согласно полученным результатам, общая чувствительность методики speckle tracking составила 84%, а специфичность 77%. Снижение значений данного параметра предсказывало развитие кардиотоксичности у онкологических пациентов [9]. В другом проспективном исследовании F.Y. Song и соавт. продемонстрирована высокая специфичность ГПСД ЛЖ в выявлении субклинической кардиотоксичности [12].

Раннее выявление кардиотоксичности с помощью неинвазивной методики speckle tracking позволяет своевременно принять решение о временной приостановке или изменении противоопухолевого лечения до развития клинических проявлений ХСН, что предотвращает его дальнейшее негативное воздействие на миокард [13][14]. Также становится возможным своевременное назначение или усиление кардиопротективной терапии, когда ее эффект может с высокой вероятностью предотвратить возникновение ХСН.

Выбор триметазидина в качестве дополнительного препарата для медикаментозной профилактики кардиотоксичности был обусловлен особенностями действия антрациклинов на миокард. Возникающие при этом нарушения метаболизма и снижение синтеза АТФ в митохондриях кардиомиоцитов впоследствии вызывают развитие систолической дисфункции ЛЖ и ХСН [15]. Миокардиальный цитопротектор благодаря своему влиянию на метаболизм АТФ может патогенетически нивелировать токсическое воздействие антрациклиновых антибиотиков, что находит подтверждение в ряде публикаций. Так, в ретроспективном исследовании T. Adrian и соавт. среди выборки из 216 пациентов с раком молочной железы 72 больных (50,8±10,9 лет) получали триметазидин по основным показаниям (наличие в анамнезе ИБС) во время противоопухолевого лечения эпирубицином. При этом было обнаружено, что прием миокардиального цитопротектора ассоциировался с меньшей частотой развития ХСН [16].

В другом проспективном рандомизированном исследовании наблюдались 73 онкологических пациента (41,2±8,1 лет) после оперативного вмешательств на молочной железе с предстоящим противоопухолевым лечением эпирубицином и, в некоторых случаях, в сочетании с трастузумабом. Онкобольные были случайным образом распределены на основную группу (получавшие миокардиальный цитопротектор) и группу сравнения (только базовое лечение) [18]. Среди пациентов, не получавших триметазидин, отмечалось статистически значимое снижение ГПСД ЛЖ (p=0,01), отражавшее снижение сократительной способности миокарда, как проявление кардиотоксичности [19].

Ограничения исследования

Для оценки ГПСД ЛЖ с использованием методики speckle-tracking необходимо наблюдать пациента в динамике с использованием ультразвуковой диагностической системы одного производителя, желательно чтобы повторные эхокардиографические исследования выполнял один врач-оператор. Для построения полярных диаграмм по типу «бычьего глаза» требуется оптимальная визуализация, которая может быть затруднена у пациентов с выраженным ожирением, хронической обструктивной болезнью легких, левосторонней мастэктомией, установленными имплантами левой молочной железы.

Заключение

Обнаружение типичных изменений локальной продольной деформации должно расцениваться как ранний признак кардиотоксичности с последующим изменением лечебной тактики в виде временной или постоянной отмены химиопрепарата, ставшего причиной развития сердечно-сосудистых осложнений, а также назначения кардиопротективной терапии иАПФ, β-адреноблокаторами и миокардиальным цитопротектором.