Какие данные клинического и лабораторно-инструментального обследования ассоциированы с развитием феномена невосстановленного коронарного кровотока у пациентов с острым коронарным синдромом?

Введение

Проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в большинстве случаев необходимо, эффективно, безопасно, и все более широко применяется в реальной клинической практике [1]. Однако в ряде случаев ЧКВ сопряжено с возможным развитием осложнений, одним из которых является феномен невосстановленного/замедленного коронарного кровотока («no-/slow-reflow») [2]. Этот феномен может встречаться от 2 до 50% всех случаев ИМ с подъёмом сегмента ST электрокардиограммы (ЭКГ) [3-7]. Разброс данных, вероятно, обусловлен отсутствием общепризнанного эффективного метода диагностики. Предлагались разнообразные диагностические методы: динамика изменений ЭКГ, контрастная эхокардиография (ЭхоКГ), контрастная магнитно-резонансная томография (МРТ), данные коронароангиографии (КАГ). Динамика изменений сегмента SТ на ЭКГ может коррелировать с восстановлением кровотока в инфаркт-связанной артерии (ИСА) но обладает низкой чувствительностью [8]. Контрастная ЭхоКГ позволяет диагностировать нарушения перфузии миокарда на уровне микроциркуляторного русла существенно более точно [9]. Ограничением метода могут быть возможности аппарата, оператора и доступность контраста.

МРТ сердца с контрастированием является наиболее чувствительным методом для выявления феномена «no-/slow-reflow» [10]. Однако проведение метода в подавляющем большинстве случаев невозможно сразу после ЧКВ у пациента с ИМ.

В литературе можно встретить несколько названий и несколько определений феномена невосстановленного/замедленного коронарного кровотока. В контексте проведенной работы имеется в виду то определение, которое соответствует термину «феномен no-reflow» и подразумевает ангиографическую оценку [11]. В повседневной работе ЧКВ-центра феномен невосстановленного коронарного кровотока устанавливается на основании кровотока по шкале ТIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) при проведении контрольной КАГ [12].

Несмотря на длительное изучение феномена невосстановленного коронарного кровотока, значительный объём литературных данных, по-прежнему требуют уточнения вопросы, связанные с механизмами его развития, распространенностью, факторами, ассоциированными с его возникновением. Таким образом, цель исследования — изучить клинические и лабораторно-инструментальные факторы, ассоциированные с развитием феномена невосстановленного коронарного кровотока, у пациентов с ИМ в работе кардиологической службы скоропомощного стационара.

Материал и методы

В исследование было включено 2090 пациентов с диагнозом «Острый коронарный синдром» (ОКС), последовательно госпитализированных в ГКБ №1 им. Н. И. Пирогова г. Москвы в период с 1 января 2017 по 1 ноября 2022 гг. по каналу скорой медицинской помощи или обратившихся самостоятельно. Критерии исключения: проведенная тромболитическая терапия, отказ от КАГ или ЧКВ, отсутствие обструктивного поражения коронарных артерий, многососудистое поражение коронарных артерий, требующее операции коронарного шунтирования, агональное состояние больного.

У всех пациентов анализировали демографические, анамнестические, клинические, лабораторные, инструментальные, прицельно — ангиографические показатели. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI. При КАГ оценивали стандартные показатели, включая тип коронарного кровоснабжения миокарда, локализацию и уровень поражения ИСА. При выполнении КАГ у всех больных была проанализирована степень коронарного кровотока в ИСА по шкале TIMI как до, так и после ЧКВ. ИСА идентифицировалась на основании совокупности данных, включая: ЭКГ критерии топической локализации ишемических изменений, оценку коронарного кровотока по шкале TIMI от 0 до 3, ангиографические признаки осложнённой атеросклеротической бляшки, а именно, наличие пристеночных тромбов, подрытых краёв и нестабильной морфологии поражения.

Феномен «no-reflow» определялся как отсутствие антероградного поступления контрастного вещества или минимальный кровоток дистальнее места окклюзии и имплантации стента (TIMI 0 и TIMI 1, соответственно). Феномен «slow-reflow» определялся как степень кровотока TIMI 2 по данной шкале. Все пациенты были разделены на 2 группы: с невосстановленным/замедленным кровотоком (TIMI 0-2) (59 пациентов — они составили 1-ю группу) и с нормальным кровотоком (TIMI 3) (2031 пациент).

Из 2031 пациента (с финальным антероградным кровотоком TIMI 3 и отсутствием значимых различий в характере поражения коронарного русла, в сравнении с 1-й группой пациентов с невосстановленным кровотоком), случайным образом было отобрано 149 пациентов, составивших 2-ю группу [13].

Все больные перед ЧКВ получали перорально нагрузочные дозы ацетилсалициловой кислоты (150-325 мг) и тикагрелора (180 мг). При проведении ЧКВ интракоронарно болюсно вводился нефракционированный гепарин в дозе 7500-12500 МЕ в зависимости от массы тела. При диагностировании оператором ангиографического феномена «no-/slow-reflow» внутривенно болюсно вводился эптифибатид (180 мкг/кг), далее внутривенно через дозатор.

Статистическую обработку данных выполняли в программе Statistica 10 (StatSoft Inc, США), с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Все количественные данные проверяли на предмет нормальности распределения. В случае нормального распределения количественные данные представляли в виде среднего и стандартного отклонения (М±SD). Ненормально распределенные количественные величины описывали при помощи медианы (Me) с указанием нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3). Для номинальных данных указывали абсолютные и относительные значения. При сравнительном статистическом анализе для средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывали t-критерий Стьюдента для независимых выборок, в случае ассиметричного распределения данных использовали U-критерий Манна–Уитни. Для оценки всех статистически значимых количественных величин был проведён ROC-анализ с расчетом площади под кривой (AUC) и 95% доверительного интервала (ДИ), и построены характеристические кривые. Для сравнения номинальных данных в изучаемых группах использовался критерий χ² Пирсона. В случае анализа четырехпольных таблиц при ожидаемом явлении хотя бы в одной ячейке менее 10, нами рассчитывался критерий χ² с поправкой на непрерывность по Йейтсу (Yates’s correction), или использовался точный критерий Фишера при значении менее 5. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения шансов (ОШ). Определение предикторов развития феномена «no-/slow-reflow» осуществляли с помощью метода пошаговой бинарной логистической регрессии. В модель были включены все показатели, которые имели статистические значимые различия при межгрупповом сравнении. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Клинико-демографические характеристики всех пациентов, вошедших в окончательный анализ и составивших 1-ю и 2-ю группу представлены в табл. 1.

Выделенные для анализа 1-я и 2-я группы пациентов значимо не различались по возрасту (66±12 лет и 64±11,5 лет, p=0,398), полу (59% мужчин и 70,5% мужчин, p=0,122), индексу массы тела (27,3 кг/м² vs 27,6 кг/м², p=0,842), курению (42,6% и 48,6%, p=0,486), наличию хронической болезни почек C3a-C5 (45,8% и 28,9%, p=0,229), гипертонической болезни (89,7% и 92%, p=0,599), ИМ в анамнезе (12,1% и 17,45%, p=0,342), фибрилляция предсердий (8,6% и 9,4%, p=0,862), ЧКВ в анамнезе (8,6% vs 11,4%, p=0,559).

При этом, статистически значимые различия наблюдались по частоте сахарного диабета (СД) (рис. 2). В 1-й группе пациентов СД встречался с частотой 42,4%, во 2-й — с частотой 22,8%, p=0,003. При этом СД встречается в 2,6 раза чаще в группе с невосстановленным/замедленным кровотоком, чем в группе без феномена «no-/slow-reflow» [OШ 2,642±0,331; 95% ДИ: 1,382-5,052; p<0,05].

Пациенты 1-й и 2-й групп значимо различались по содержанию лейкоцитов в крови (10,9×10⁹/л vs 9,5×10⁹/л, p=0,0015), по абсолютному содержанию нейтрофилов (8,4×10⁹/л vs 6,6×10⁹/л в 1 и 2 группе, соответственно, p=0,0003), по относительному содержанию нейтрофилов/лейкоцитам (77,5% vs 70,8% в 1 и 2 группе, соответственно, p=0,01) (табл. 2) Другие проанализированные лабораторные показатели среди пациентов 1-й и 2-й групп значимо не различались и составили, соответственно: гематокрит (43,4% vs 41,9%, p=0,087), креатинин при поступлении (98,9 мкмоль/л vs 91,2 мкмоль/л, p=0,216), мочевина (6,2 ммоль/л vs 5,9 ммоль/л в 1 и 2 группе, соответственно, p=0,119), СКФ (63 мл/мин/1,73 м² vs 70,4 мл/мин/1,73 м² в 1-й и 2-й группе, p=0,09), общий холестерин (5,02±1,3 ммоль/л vs 5,07±1,39 ммоль/л, p=0,819), холестерин липопротеидов низкой плотности (2,92±1,18 ммоль/л vs 3,18±1,3 ммоль/л, p=0,266), глюкоза (8,3 ммоль/л vs 8,1 ммоль/л, p=0,278).

По данным ЭКГ при поступлении в стационар элевация сегмента ST относительно изолинии была зарегистрирована в 83,1% случаев (у 49 человек) в 1-й группе пациентов и у 73,2% (у 109 человек) во 2-й группе (p=0,132). Изменения передней стенки левого желудочка (ЛЖ) по данным ЭКГ наблюдались в 59% (у 35 человек) в 1-й группе и 50% случаев — во 2-й (p=0,018).

Фракция выброса (ФВ) ЛЖ по данным ЭхоКГ, выполненной в 1-е сутки госпитализации, в среднем составила в 1-й группе пациентов 42%, во 2-й — 45%, p=0,0015.

По данным КАГ уровень поражения ИСА в 1-й группе в 88% случаев был проксимальный (у 52 пациентов), во 2-й группе — в 40% (у 59 пациентов (p<0,0001). ИСА была окклюзирована в среднем сегменте в 10% случаев в 1-й группе и 52% случаев во 2-й (p<0,0001).

При анализе времени от момента начала заболевания до открытия ИСА оказалось, что время «боль-баллон» составило 7,0 (3,0; 16,0) ч в 1-й группе и 4,0 (2,3; 8,3) ч во 2-й группе, p=0,004. Пациентам 1-й группы реваскуляризация в целом выполнялась на 3 ч позже, чем у пациентов 2-й группы.

Построение характеристических кривых подтвердило зависимость возникновения феномена невосстановленного/замедленного кровотока от содержания лейкоцитов и нейтрофилов в крови больных с ИМ при поступлении, а также от времени от начала боли до реваскуляризации, ассоциацию с величиной ФВ ЛЖ. Все ROC-кривые вышеперечисленных параметров не пресекали линию нулевой прогностической значимости и их площадь под кривой (AUC) оказалась достаточно велика.

При помощи бинарной логистической регрессии было определено, что основными независимыми факторами риска развития феномена «no-/slow-reflow» являются: уровень поражения ИСА [OШ 3,33; 95% ДИ: 1,67-6,57; p<0,001], исходный кровоток по TIMI [OШ 1,83; 95% ДИ: 1,24-2,72; p=0,003], ФВ ЛЖ [OШ 1,1; 95% ДИ: 1,04-1,17; p<0,001], время от начала болевого синдрома до реваскуляризации [OШ 1,03; 95% ДИ: 0,95-0,996; p=0,02].

Обсуждение

В проведенном исследовании авторы определили лабораторно-инструментальные факторы, ассоциированные с развитием феномена невосстановленного коронарного кровотока после выполнения ЧКВ у пациентов с ИМ в повседневной работе кардиологической службы стационара.

Обращало на себя внимание, что группы пациентов, выделенные в зависимости от наличия или отсутствия феномена «no-/slow-reflow» не различались по полу и возрасту, поэтому не представляется возможным выделить какую-то гендерную группу или возраст пациентов, ассоциированных с возникновением данного феномена.

Среди проанализированной коморбидной патологии наличие СД было значимо ассоциировано с развитием феномена невосстановленного коронарного кровотока. Эти данные находят подтверждение и в работах других авторов [14-18]. Механизмы, лежащие в основе патогенеза феномена невосстановленного кровотока — это не только процессы дистальной эмболии и микроваскулярной обструкции, но, прежде всего, процесс реперфузионного и продолжающегося ишемического повреждения [19]. При длительном ишемическом повреждении и, особенно, при реперфузии миокарда имеют большое значение процессы воспаления и иммунного ответа, составляющие звенья которых представляют собой сложную сеть взаимопереплетающихся каскадов. Многие иммунные реакции, наблюдаемые при ишемии/реперфузионном повреждении, по-видимому, имеют тенденцию к эскалации на фоне имеющегося у пациента СД [15].

Закономерным отражением более значительной активации системной воспалительной реакции и реакции в очаге ишемического повреждения миокарда является обнаруженный в настоящем исследовании в крови пациентов с феноменом невосстановленного кровотока более высокий уровень лейкоцитов и нейтрофилов крови. Эти клетки играют значительную роль не только в развитии воспалительных реакций, но принимают участие в регуляции функции эндотелия, выраженности окислительного стресса и выработке цитокинов, включая провоспалительные [20, 21]. Нейтрофилы продуцируют многочисленные вазоактивные вещества, что может приводить к дополнительной вазоконстрикции и формированию отека ткани, что способствует развитию феномена «no-reflow» [17][22].

Ассоциация между феноменом невосстановленного коронарного кровотока и снижением ФВ ЛЖ, вероятно, может быть обусловлена тем, что, несмотря на открытый просвет сосуда, фактически продолжается повреждение миокарда. Миокард повреждается как за счет продолжающейся ишемии (дополнительный вклад в который вносят и дистальная микроэмболия и дисфункция эндотелия и т.д.), так и за счёт реперфузионного повреждения, что приводит к увеличению размеров некроза миокарда [7][18][23]. При этом, по-видимому, снижение ФВ ЛЖ может быть не только следствием, но и условием для развития микроциркуляторной дисфункции. Пациенты с исходно сниженной ФВ ЛЖ могут быть более чувствительны к реперфузионному стрессу, что усиливает риск невосстановленного кровотока.

Оценка ЭКГ является рутинным, простым и дешёвым методом, поэтому многие авторы изучали возможность его применения для суждения о наличии и степени выраженности феномена невосстановленного коронарного кровотока. Так F. Dindas и соавт. установлена возможность прогнозирования развития феномена «no-/slow-reflow» при помощи QRS-индекса Сильвестра и оценки QRS-T паттерна у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST [24]. В проведенной работе не проводился такой специфический анализ ЭКГ, однако необходимо отметить интересную особенность исследования F. Dindas и соавт.: исследуемую группу составили пациенты с ИМ без подъёма сегмента ST [24]. В представленном исследовании не у всех включенных пациентов, вошедших в окончательный анализ данных и у которых наблюдалось развитие «no-/slow-reflow» на контрольной КАГ, наблюдался подъём сегмента ST ЭКГ. Изменения передней стенки ЛЖ на ЭКГ в группе больных с развитием феномена «slow-/no-reflow» авторы наблюдали значимо чаще, что, возможно, объясняется большим размером очага ишемического повреждения при передней локализации ИМ и, следовательно, более активным местным и системным воспалительным и иммунным ответом на повреждение при такой локализации ишемического очага.

При этом, по данным исходной КАГ — выполненной до ЧКВ — не установлено различий по частоте поражения той или иной ИСА в 1-й и 2-й группах пациентов. Все указанное может отражать в некоторой степени несоответствия между топической ЭКГ диагностикой очага ишемического повреждения и данными по поражению той или иной ИСА по данным КАГ. Похожие результаты описали китайские исследователи [16]. В настоящем исследовании наблюдалась взаимосвязь между проксимальным повреждением ИСА и частотой развития невосстановленного коронарного кровотока. По-видимому, при проксимальном поражении ИСА бóльшая масса миокарда вовлекается в ишемическое повреждение, что в свою очередь увеличивает выраженность воспалительных реакций в очаге ишемического повреждения, дисфункции эндотелия и тромбозом микроваскулярного русла. Кроме того, увеличивается масса миокарда, вовлечённая в реперфузионное повреждение [6]. Несмотря на то, что анатомическая локализация поражения ИСА (в том числе проксимальная окклюзия) не является, очевидно, модифицируемым фактором риска, клиническое значение этого фактора, по мнению авторов, заключается в возможности ранней стратификации риска и, соответственно, индивидуализации стратегии реперфузии. Так, возможно рассматривать пациента с ОКС при ангиографической верификации проксимального поражения ИСА уже на начальном этапе интервенционного вмешательства, как находящегося в группе высокого риска развития феномена «no-/slow-reflow» и иметь в виду возможность применении агрессивной антитромботической терапии (включая, например, ингибиторы IIb/IIIa рецепторов), использования интракоронарного введения вазоактивных препаратов. С точки зрения техники проведения вмешательства, по-видимому, целесообразно избегать у таких пациентов повторной и агрессивной пред- и постдилатации, ограничивая механическую травматизацию интимы сосуда.

Время ишемии миокарда (от возникновения симптомов, до проведения ЧКВ) как в проведенном исследовании, так и в работах других авторов, являлось значимым фактором, влияющим на возникновение феномена невосстановленного коронарного кровотока [16][23][25][26].

Ограничения исследования

Проанализированные в исследовании факторы не являются исчерпывающими с точки зрения патогенеза рассмотренного феномена и возможных мишеней для коррекции, но они доступны для выявления в реальной клинической практике. Данная публикация предоставляет часть результатов регистра стационара по пациентам с ОКС и не включала анализ других параметров КАГ, кроме указанных в данной статье.

Работа представляет собой одноцентровое исследование, что могло отражаться в формировании единого мнения в диагностике; в заключительный анализ включена выборка сравнительно небольшого размера.

Заключение

Феномен невосстановленного/замедленного кровотока, диагностирующийся по данным контрольной КАГ при выполнении первичного ЧКВ у пациентов с ИМ, изучается многие годы и даже десятки лет, но многие вопросы по-прежнему остаются открытыми. Авторы проанализировали ряд клинических факторов и результатов лабораторно-инструментального обследования, ассоциированных с развитием феномена «no-/slow-reflow» в реальной клинической практике. Такие факторы, как общее время ишемии миокарда, наличие СД, низкая ФВ ЛЖ, повышенное содержание лейкоцитов и нейтрофилов крови, передняя локализация ИМ, проксимальный уровень окклюзии коронарной артерии, были ассоциированы с развитием
«no-/slow-reflow». По данным логистической регрессии независимыми предикторами невосстановленного кровотока служили: проксимальный уровень поражения коронарной артерии, сниженная ФВ ЛЖ, а также увеличение времени до реваскуляризации. Для того, чтобы влиять на частоту развития феномена невосстановленного коронарного кровотока, необходимо принимать во внимание возможности коррекции указанных факторов. С учетом неизменяемых факторов, таких, как анатомический уровень поражения ИСА, представляется возможной выработка корректной тактики ведения каждого пациента с ОКС в зависимости от предикторов и факторов риска, ассоциированных с развитием феномена невосстановленного коронарного кровотока, в частности, с теми факторами, которые были получены в проведённом исследовании.