Эффективность фиксированной комбинации розувастатина и эзетимиба при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии по данным регистра РЕНЕССАНС

Введение

Около 9% населения планеты страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), которые приводят к трети смертей и значительной инвалидизации трудоспособного населения [1]. Смертность от ССЗ в Российской Федерации (РФ) продолжает сохраняться на высоком уровне. По данным Росстата, в 2022 г. почти 44% от общего числа смертей в РФ были вызваны ССЗ, а ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается основной причиной смертности, достигая 24%¹. По современным представлениям, повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) является основным причинным фактором развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) и сердечно-сосудистых осложнений (ССО), а также главной мишенью для гиполипидемической терапии (ГЛТ) [2]. Согласно современным клиническим рекомендациям, у лиц высокого и очень высокого сердечного-сосудистого риска (ССР) с целью замедления прогрессирования атеросклероза и ССО необходимо снижение ХС ЛНП до целевого уровня ниже 1,8 и 1,4 ммоль/л, соответственно [2].

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (геСГХС) является распространенным моногенным заболеванием, которое характеризуется повышенным уровнем ХС ЛНП и развитием АССЗ в молодом возрасте. Данные исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их ФР в регионах Российской Федерации) демонстрируют высокую распространенность геСГХС в РФ — 1:173 и низкую частоту достижения целевого уровня ХС ЛНП у данной категории лиц — 3% [3].

С 2014 г. Национальное общество атеросклероза инициировало ведение в РФ регистра «РЕНЕССАНС» (Регистр пациЕНтов с СГХС и пациентов очень высокого сЕрдечно-Сосудистого риска с недоСтАточной эффективНоСтью) [4]. РЕНЕССАНС охватывает лиц с гетеро- и гомозиготной СГХС, которые относятся к категории высокого и очень высокого риска ССО. Одна из важных задач регистра, помимо оценки распространенности заболеваний, — изучение адекватности назначаемой пациентам ГЛТ, а также частоты достижения целевого уровня ХС ЛНП, и сопоставление полученных результатов с данными российских и международных исследований. Как показывают данные 3 и 5-летнего наблюдения, частота достижения целевого уровня ХС ЛНП у этих пациентов не превышает 10-14% [5][6].

Комбинированная ГЛТ с использованием статинов и эзетимиба, является одной из наиболее предпочтительных и рекомендованных стратегий достижения целевых значений ХС ЛНП [2]. В РФ в повседневной практике достаточно распространено применение фиксированной комбинации (ФК) розувастатина и эзетимиба, в частности, препарата Зенон®.

Цель исследования — изучить адекватность и эффективность назначаемой пациентам с геСГХС ГЛТ, включая ФК розувастатина с эзетимибом, а также оценить частоту достижения целевого уровня ХС ЛНП.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включали пациентов из регистра «РЕНЕССАНС», NCT02208869 [4-6]. Диагноз геСГХС ставили на основании критериев сети голландских липидных клиник (Dutch Lipid Clinic Network, DLCN) [7]. После подписания информированного согласия, лица, включенные в исследование, проходили исходное и последующее контрольное обследование в медицинских центрах — участниках программы. В каждом центре выполняли определение концентрации общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) в сыворотке крови. Содержание ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛНП=ОХС–ХС ЛВП–ТГ/2,2 (ммоль/л).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ MedCalc 15.8 (MedCalc, Бельгия). Показатели с нормальным распределением представляли в виде среднего значения со стандартным отклонением (М±SD), показатели с распределением, отличным от нормального — в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей. Для определения нормальности распределения применяли тест Колмогорова—Смирнова. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывались по методу Пирсона. Для качественных данных определяли частоту встречаемости признака или события. Для сравнения частоты признака использовался критерий хи-квадрат. Для парных сравнений применялся тест парных пропорций c поправкой Холма. Статистически значимым был принят уровень p <0,05.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов

Данные 3151 пациентов регистра с геСГХС представлены в табл. 1. Медиана возраста пациентов составила 46,0 [ 32,0; 57,0] лет, 43,2% (n=1360) были мужчины. Почти у 44% (n=1376) пациентов имелась артериальная гипертензия, у трети (n=981) − ИБС в анамнезе, более чем у половины больных (54,2%, n=1645) выявлен атеросклероз сонных артерий. Медиана ОХС исходно составила 8,9 [ 7,8; 10,4] ммоль/л, ХС ЛНП − 6,4 [ 5,33; 7,82] ммоль/л.

Гиполипидемическая терапия

В табл. 2 представлены данные по характеру реальной ГЛТ, которую принимали пациенты, на момент последнего визита к врачу или телефонного контакта. Несмотря на рекомендации, половина всех пациентов (49%, n=1539), не принимала ГЛТ. Среди 1612 пациентов, получавших ГЛТ, 44% (n=703) получали монотерапию статинами, а 43% (n=697) — комбинированную терапию статинами с эзетимибом. Почти треть больных (29%, n=466) получала в качестве ГЛТ монотерапию аторвастатином в различных дозировках, а комбинацию аторвастатина с эзетимибом 10 мг/сут. получали 14% (n=220). Монотерапию розувастатином в различных дозировках получали 15% (n=225), другие статины — 12 пациентов. Комбинированную терапию розувастатином и эзетимибом в дозе 10 мг/сут. (как в виде свободной комбинации, так и в составе ФК) получали 30% (n=477) больных. Среди других вариантов ГЛТ: 139 пациентов (9%) получали ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин 9 типа (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9), включая 95 человек (6%) — тройную комбинацию статин + эзетимиб + ингибитор PCSK9, и 44 пациента (2,7%) — статин + ингибитор PCSK9. Регулярные процедуры афереза липопротеидов проводили 29 пациентам (1,8%).

Из 477 пациентов, принимавших сочетание розувастатина в различных дозировках с эзетимибом 10 мг/сут., как в виде свободной комбинации, так и в виде ФК розувастатин+эзетимиб 10 мг, была сформирована специальная группа. В табл. 3 представлены основные характеристики пациентов, получавших розувастатин в сочетании с эзетимибом как в виде свободной комбинации, так и в составе ФК, включая препарат Зенон®. В этой группе мужчины и женщины распределились поровну, медиана возраста пациентов составила 52 [ 42; 61] года. Почти у 30% (n=138) пациентов имелась артериальная гипертензия, у пятой части (n=107) − ИБС в анамнезе, у 44% (n=210) лиц был атеросклероз сонных артерий (см. табл. 3).

Необходимо отметить, что большая часть пациентов предпочла прием розувастатина с эзетимибом в виде ФК: 357 пациентов (74,8%) vs 120 (25,2%), p<0,05. Из пациентов, принимавших ФК, 44,4% (n=212), значимо большее число лиц предпочло прием препарата Зенон®, в сравнении с другими формами данной ФК 30,4% (n=145), p<0,05. Продолжительность приема свободной комбинации и ФК составила в среднем 5 лет, за исключением препарата Зенон®, продолжительность приема которого составила 3,3±0,9 лет, что обусловлено регистрацией препарата в 2021 г.

Среди пациентов на фоне приема различной ГЛТ отмечено приблизительное равное количество мужчин и женщин. Также необходимо отметить, что статистически значимо большая часть пациентов относится к наиболее активному и трудоспособному возрасту 35-64 лет, 335 (80%) vs 86 (20%), p <0,05. На рис. 1 представлено распределение пациентов по различным возрастным группам в зависимости от типа принимаемой ГЛТ.

Исходно медиана ОХС у пациентов в общей группе составила 9,9 [ 8,6; 11,2] ммоль/л, ХС ЛНП − 7,1 [ 6,1; 8,8] ммоль/л, ХС ЛВП − 1,4 [ 1,1; 1,8] ммоль/л, ТГ − 1,4 [ 1,0; 2,0] ммоль/л (см. табл. 3). Как показано на рис. 2, уровень ХС ЛНП между группами, соблюдавших различный режим ГЛТ, значимо не различался. При анализе частоты применения различных дозировок розувастатина в общей группе пациентов на терапии розувастатином с эзетимибом, наибольшее число пациентов получали розувастатин в дозе 20 мг (n=355; 74,4%). Далее по частоте следовали дозы 40 мг (n=87; 18,2%) и 10 мг (n=35; 7,3%). Указанные различия сохранялись и при стратификации пациентов в зависимости от режима ГЛТ (рис. 3).

Рис. 4 иллюстрирует частоту ИБС среди пациентов с различным режимом ГЛТ, демонстрируя немалую долю среди них пациентов очень высокого риска ССО. В динамике на фоне проводимой терапии липидные показатели снижались — медиана ОХС пациентов в общей группе составила 4,6 [ 3,9; 5,7] ммоль/л, ХС ЛНП — 2,5 [ 1,8; 3,5] ммоль/л, ХС ЛВП — 1,3 [ 1,1; 1,6] ммоль/л, ТГ 1,2 [ 0,9; 1,6] ммоль/л. Зарегистрировано статистически значимое снижение уровней ОХС и ХС ЛНП, по сравнению с исходным до начала терапии, как в общей группе, так и между группами. Статистически значимых различий по уровню ХС ЛВП и ТГ как в общей группе, так и между группами отмечено не было (см. табл. 3).

На рис. 5 отражены различия между группами, соблюдавшими различные режимы ГЛТ. Значимое снижение уровня ХС ЛНП было достигнуто при применении розувастатина с эзетимибом в форме ФК, при этом наибольшее статистически значимое снижение отмечено в подгруппе, получавшей препарат Зенон®, p <0,05.

Проведена оценка частоты достижения целевого уровня ХС ЛНП у пациентов очень высокого и высокого риска ССО при применении различных режимов ГЛТ (табл. 4). Для пациентов очень высокого риска ССО частота достижения целевого уровня ХС ЛНП невысока — 6,1% (n=29) в общей группе, при этом в группе, принимавшей розувастатин и эзетимиб раздельно, она составила только 2,5% (n=3), 6,2% (n=9), в группе, принимавшей другие ФК, до максимально 8% (n=17) в группе приема препарата Зенон®, p <0,05 (рис. 6).

Для пациентов высокого риска частота достижения целевого уровня ХС ЛНП была выше — от 10,5% (n=50) в общей группе до максимально 13,7% (n=29) в группе приема препарата Зенон®, со статистически значимо лучшим различием частоты достижения целевого уровня ХС ЛНП в группе ФК, и особенно, группы, принимавшей препарат Зенон®, p <0,05 (рис. 7).

При совместном анализе пациентов с очень высоким и высоким сердечно-сосудистым риском, достигших целевого уровня ХС ЛНП, установлено, что частота достижения целевого уровня ХС ЛНП в группе, получавшей розувастатин с эзетимибом в виде раздельных таблеток, была статистически значимо ниже по сравнению с группой, получавшей ГЛТ в форме ФК, особенно у пациентов, принимавших препарат Зенон® (p <0,05) (рис. 8).

Терапия розувастатином в сочетании с эзетимибом обеспечивала статистически значимое снижение исходного уровня ХС ЛНП: на 61% в группе, получавшей препараты раздельно, на 65% — при применении ФК, и наибольшее снижение — на 67,1% — наблюдалось в подгруппе, принимавшей препарат Зенон® (p <0,001) (рис. 9).

Обсуждение

Проблемой здравоохранения в РФ, помимо низкой осведомлённости населения о наличии у них заболеваний, является и низкая приверженность рекомендованной терапии. Для решения этой проблемы в мире была предложена концепция комбинированных препаратов с фиксированными дозировками, которая в повседневной практике трансформировалась в два широко применяемых термина — ФК и «полипилл» («политаблетка») [8]. ФК обычно применяется для лечения одного заболевания — например, гиперлипидемии — и включает два и более активных вещества в одной таблетке или капсуле с единым направлением действия. В свою очередь, «полипилл» представляет собой комбинацию препаратов разных фармакологических классов (например, гиполипидемических и антигипертензивных), предназначенную для одновременного воздействия на несколько факторов риска. Термин «полипилл» впервые был введен в обиход в контексте профилактики ССЗ в 2003 г., но с тех пор получил широкое признание и используется в том числе для комбинированных лекарственных препаратов, применяемых для лечения (профилактики) других хронических заболеваний [9]. В настоящее время применение ФК стало рассматриваться в качестве одного из эффективных подходов при первичной и вторичной профилактике ССЗ и ССО. Так, метаанализ 15 крупных исследований, проведенный N. J. Wald и соавт., позволил сделать предположение о том, что стратегия применения ФК у всех лиц старше 55 лет может снизить сердечно-сосудистую заболеваемость на 80% [9]. Также А. Agarwal и соавт. провели метаанализ 26 исследований за 2016-2022 гг. для оценки эффективности терапии ФК для снижения риска АССЗ и ССО. Эти исследования включили >27 тыс. участников в возрасте от 52,9 до 76,0 лет, при этом терапия ФК ассоциировалась с более низкими уровнями ХС ЛНП и САД, с более высокими показателями приверженности медикаментозной терапии и уменьшением побочных эффектов как в первичной, так и вторичной профилактике ССЗ и ССО. В исследованиях с преимущественно первичной профилактикой ССЗ терапия ФК ассоциировалась с более низким риском смертности от всех причин на 11% (5,6% vs 6,3 %; относительный риск (RR) 0,89; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,78 до 1,00). В четырех исследованиях, включивших >16 тыс. участников, продемонстрировано снижение риска фатальных и нефатальных осложнений АССЗ на 29% (6,1% vs 8,4%; RR 0,71; 95% ДИ от 0,63 до 0,79). В исследовании по вторичной профилактике ССО продемонстрировано, что применение ФК снизило риск ССО на 24% [10].

Одним из главных результатов исследований ФК при вторичной профилактике ССО стало существенное (от 24 до 75%) повышение приверженности лечению [11]. К положительным аспектам применения ФК относятся: облегчение исполнения действующих клинических рекомендаций; повышение контроля ключевых факторов риска ССЗ; упрощение схем лекарственной терапии; снижение стоимости лечения [12].

Основная цель ГЛТ — улучшение прогноза жизни за счёт снижения уровня ХС ЛНП в крови. Пациентам с геСГХС, относящимся к категории высокого и очень высокого риска ССО, согласно современным рекомендациям, вместе с изменением образа жизни для достижения целевого показателя ХС ЛНП рекомендуется применение максимально переносимых доз высокоинтенсивных статинов и применение комбинированной ГЛТ [2]. Необходимо принимать во внимание тот факт, что эффективная ГЛТ у таких пациентов должна представлять собой пожизненную стратегию, в которой удобство для пациента и повышение качества жизни должны играть решающую роль.

Последние исследования показали, что добавление эзетимиба к терапии статинами усиливает гиполипидемический эффект, обеспечивая дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 20-25% и улучшая клинические исходы, в том числе у пациентов с СГХС. Применение ФК статина с эзетимибом у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском оказалось на 9% эффективнее по сравнению с эквивалентной свободной комбинацией. Также исследования продемонстрировали, что розувастатин, отдельно или в сочетании с эзетимибом, обеспечивает интенсивное снижение уровня ХС ЛНП (до 50-55% и 60-75%, соответственно) с низким риском побочных эффектов и действуют эффективно у пациентов как с АССЗ, так и без них [13]. Многочисленные исследования выявили, что добавление эзетимиба к розувастатину, по сравнению с удвоением дозы последнего, значительно чаще приводило к достижению целевых уровней ХС ЛНП, при этом терапия хорошо переносилась и частота побочных эффектов в группах была сопоставимой [14][15].

Зачастую низкая степень приверженности ГЛТ в России связана с высокой стоимостью или отсутствием оригинальных гиполипидемических препаратов. В феврале 2021 г. в России зарегистрирован препарат ФК розувастатина и эзетимиба — Зенон®². Он имеет оптимальный спектр дозировок (розувастатин 10, 20 и 40 мг/эзетимиб 10 мг) и выпускается в упаковках, рассчитанных на 1 мес. (30 таблеток), 2 месяца (60 таблеток) и 3 мес. приема (90 таблеток), что удобно для подбора дозы и применения в различных клинических ситуациях. Препарат Зенон® показан для лечения первичной гиперхолестеринемии у взрослых, при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином; в качестве замены терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном приеме обоих средств в тех же дозах, что и ФК. Препарат применяется один раз в день, независимо от приема пищи, что удобно и способно повысить приверженность ГЛТ. Данная комбинация позволяет оказывать серьезный гиполипидемический эффект с быстрым достижением целевых значений липидов у большинства пациентов различных категорий ССР, в том числе у пациентов с геСГХС.

При анализе данных пациентов с геСГХС, принимавших препарат Зенон®, их общее число составило 212 (44,4% от всех пациентов получающих терапию розувастатином и эзетимибом), 47,2 % мужчин (100 из 212), что близко к среднему по всем группам (49,5%). Наибольшая доля пациентов — активного трудоспособного возраста 35-64 лет (150 (71%) vs 42 (29%), p<0,05). Продолжительность приема препарата Зенон® составила 3,3±0,9 лет, что меньше таковой, как в общей группе, так и в группе приема других ФК розувастатина с эзетимибом, поскольку препарат зарегистрирован в России в 2021 г.

Проведенный в исследовании анализ эффективности различных режимов ГЛТ у пациентов с геСГХС выявил значительные различия в достижении целевых уровней ХС ЛНП. Использование ФК розувастатина с эзетимибом в виде препарата Зенон® обеспечило наибольшее снижение ХС ЛНП — с 7,0 ммоль/л до 2,3 ммоль/л (медиана), что соответствует снижению на 67%. Этот результат превосходит показатели группы, получавшей свободную комбинацию розувастатина с эзетимибом (снижение до 3,2 ммоль/л (медиана), что составляет 61%) и других фиксированных комбинаций розувастатина с эзетимибом (снижение до 2,5 ммоль/л, на 65%). Эти данные соответствуют результатам предыдущих исследований, демонстрирующих преимущества комбинированной терапии ФК как по сравнению с монотерапией розувастатином, так и с комбинированной терапией в виде раздельных таблеток розувастатина и эзетимиба [13].

Достижение целевых уровней ХС ЛНП в группе пациентов высокого и очень высокого риска, получавших Зенон®, составило 13,7% и 8,0%, соответственно, что было выше, чем в других группах. Наиболее часто применяемой дозировкой была комбинация 20/10 мг, которую получали 79,2% пациентов, что свидетельствует о хорошей эффективности терапии даже без использования максимальных доз. Эти результаты согласуются с последними клиническими рекомендациями, которые подчеркивают, что комбинация статинов с эзетимибом позволяет достигать целевых уровней ХС ЛНП при меньших дозах статинов, что снижает риск побочных эффектов [2].

Ограничения исследования

Данное исследования является результатом ретроспективного анализа базы данных регистра «РЕНЕССАНС».

Заключение

Анализ приема ГЛТ у пациентов высокого и очень высокого риска ССО регистра «РЕНЕССАНС» показал, что использование ФК розувастатина с эзетимибом, особенно в составе препарата Зенон®, обеспечивало более эффективное снижение и достижение целевого уровня ХС ЛНП. Препарат Зенон® чаще применялся в дозе 20/10 мг, что свидетельствует о сбалансированной эффективности и безопасности, и был эффективен для пациентов всех возрастов, особенно для лиц трудоспособного возраста. В 3 раза больше пациентов очень высокого риска и 4 — высокого риска достигают целевого уровня ХС ЛНП на терапии ФК Зенон® по сравнению с лечением свободными комбинациями розувастатина и эзетимиба. До 22% пациентов высокого и очень высокого риска достигают целевого уровня ХС ЛНП при применении ФК Зенон, что в 4 раза больше, чем при применении свободных комбинаций розувастатина и эзетимиба. Зенон® можно рассматривать как предпочтительную терапию для пациентов с геСГХС, особенно при необходимости агрессивного снижения ХС ЛНП, с оптимальной стартовой дозой 20/10 мг. Несмотря на прогрессивное увеличение приверженности ГЛТ и частоты использования многокомпонентных схем лечения в регистре, количество пациентов с геСГХС, достигших целевого уровня атерогенных липопротеидов, остается низким, что обосновывает необходимость повышения доступности новых терапевтических агентов и экстракорпоральных методов лечения.