Параметры вариабельности сердечного ритма у больных системной склеродермией: взаимосвязь с характеристиками заболевания и проводимой терапией

Введение

Системная склеродермия (ССД) — аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся фиброзом кожи и внутренних органов. Поражение сердечно-сосудистой системы определяет около ¼ причин смертности у пациентов с ССД [1]. У больных ССД частота внезапной сердечной смерти по меньшей мере в 10 раз выше, чем в популяции и составляет 1,0-3,3% в год [2].

Снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР), отражающее автономную дисфункцию сердца — независимый предиктор внезапной сердечной смерти у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, перенесших инфаркт миокарда и у здоровых лиц [3-5].

У больных ССД снижение ВСР ассоциируется с ремоделированием сердца, нарушением моторики пищевода, обширным фиброзом кожи и наличием анти-Scl-70 [6][7]. В единичных исследованиях изучены нелинейные параметры ВСР, циркадные ритмы ВСР и их ассоциации с применяемой терапией [8][9].

Цель исследования — изучить показатели ВСР (по данным 5-мин и 24-ч записей электрокардиограммы (ЭКГ) у больных ССД и оценить их взаимосвязь с характеристиками заболевания и проводимой терапией.

Материал и методы

В исследование включены 48 больных ССД и 43 сопоставимых по полу и возрасту здоровых лица. Исследование проводилось на базе кафедры факультетской терапии им. акад. А. И. Нестерова ИКМ Пироговского Университета в период с декабря 2022 по декабрь 2024 гг. Все больные ССД наблюдались амбулаторно в межокружном ревматологическом центре ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова и включены в регистр московской популяции больных системными иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями «РЕМИССиЗ»; контрольная группа сформирована из сотрудников кафедры, межокружного ревматологического центра и их родственников. Протокол исследования одобрен на заседании локального этического комитета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова (протокол №224 от 19.12.2022), от всех участников получено согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в исследование: женский пол; возраст 18-65 лет; диагноз ССД (по критериям прогрессирующего системного склероза ACR/EULAR 2013) [10].

Критерии невключения: другие ревматические заболевания; наличие в анамнезе документированной/симптоматической ишемической болезни сердца, клинических проявлений хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса и/или фракции выброса левого желудочка <50% по данным эхокардиографии, периферического атеросклероза (с клиническими проявлениями), фибрилляции предсердий и других гемодинамически значимых аритмий, нарушения мозгового кровообращения, полинейропатии; наличие в анамнезе верифицированного диагноза сахарного диабета 1 или 2 типа и/или заболеваний щитовидной железы с нарушением ее функции; прием бета-адреноблокаторов; острые воспалительные заболевания, психические заболевания, алкоголизм и употребление наркотиков, прием психотропных препаратов.

У всех участников исследования оценивали базовые демографические и антропометрические показатели (рост, вес, индекс массы тела, окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ)), показатели гемодинамики (измерение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) автоматическим прибором с манжетой на плечо).

У больных ССД по данным представленной медицинской документации оценивали следующие характеристики заболевания: длительность с момента появления первых симптомов и установки диагноза, длительность синдрома Рейно, форму заболевания, поражение систем органов согласно диагнозу, получаемую плановую терапию, уровень С-реактивного белка (СРБ).

Участникам исследования устанавливали Холтеровский регистратор MT-100 с частотой дискретизации сигнала 500 Гц (Schiller AG, Швейцария) и регистрировали ЭКГ на протяжении 10 мин в положении лежа на спине при произвольном дыхании в тихой комнате. При необходимости проводилась ручная коррекция и маркировка QRS комплексов в программе MT-200 (Schiller), входящей в комплект поставки Холтеровской системы, и из записи выделяли 5-мин фрагмент — участок ЭКГ между 180 с и 480 с. Для анализа ВСР полученные фрагменты NN-последовательностей экспортировали в программу Kubios HRV Standard 3.5.0 (Kubios Oy, Финляндия).

После регистрации ЭКГ в покое прибор Schiller MT-100 устанавливали для проведения суточного мониторирования ЭКГ. «Участникам рекомендовали соблюдать обычный режим активности и вести дневник с указанием происходящих событий и времени ночного сна. Анализ ВСР по данным суточного мониторирования ЭКГ проводили с помощью программы MT-200. После автоматической обработки проводили ручную коррекцию и маркировку QRS-комплексов» [11].

По данным 5-мин фрагмента ЭКГ покоя оценивали следующие показатели ВСР: MeanRR — среднее значение интервалов RR; MeanHR — средняя частота сердечных сокращений; временные параметры ВСР: SDNN — стандартное отклонение интервалов NN; r-MSSD — среднеквадратичное значение последовательных пар интервалов NN; pNN50 — доля NN50, делённая на общее количество NN; RR triangular index — триангулярный индекс (интеграл гистограммы интервалов RR, деленный на высоту гистограммы); TINN — треугольная интерполяция гистограммы интервалов NN; Stress Index — стрессовый индекс Баевского; частотные (быстрое преобразование Фурье) параметры ВСР: total power (мс², log) — общая мощность спектра; VLF (мс², log) — мощность спектра в диапазоне очень низких частот; LF (мс², log, n.u.) — мощность спектра в диапазоне низких частот; HF (мс², log, n.u.) — мощность спектра в диапазоне высоких частот; LF/HF — отношение LF к HF; нелинейные параметры ВСР: SD1 — стандартное отклонение, перпендикулярное линии тождества на графике Пуанкаре; SD2 — стандартное отклонение вдоль линии тождества на графике Пуанкаре; SD2/SD1 — соотношение между SD2 и SD1; ApEn — аппроксимированная энтропия; SampEn — сэмплированная энтропия; DFA α₁ — наклон краткосрочных флуктуаций при детрендном флуктуационном анализе; DFA α₂ — наклон флуктуаций в долгосрочной перспективе при детрендном флуктуационном анализе; PNS Index — индекс парасимпатической нервной системы; SNS Index — индекс симпатической нервной системы.

По данным суточной записи ЭКГ оценивали временные параметры ВСР за весь период исследования, дневной и ночной периоды (время ночного сна устанавливали с 23:00 до 07:00 и при необходимости корректировали согласно дневнику пациента):
MeanNN (MeanNN_all , MeanNN_day , MeanNN_night) — среднее значение интервалов NN; SDNN (SDNN_all, SDNN_day , SDNN_night) — стандартное отклонение длительностей интервалов NN за все время мониторирования ЭКГ; SDANN (SDANN_all , SDANN_day , SDANN_night) — стандартное отклонение продолжительностей усредненных интервалов NN за каждые 5 мин регистрации; SDNNidx (SDNNidx_all , SDNNidx_day , SDNNidx_night) — средняя величина стандартных отклонений по всем 5-мин участкам периода мониторирования; r-MSSD (r-MSSD_all , r-MSSD_day , r-MSSD_night) — среднеквадратичное значение последовательных пар интервалов NN; pNN50 (pNN50_all , pNN50_day , pNN50_night) — доля NN50 от общего числа последовательных пар интервалов NN.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США), StatTech v. 4.7.1 (ООО "Статтех", Россия). Соответствие непрерывных переменных нормальному распределению оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка (в связи с выборкой <50 наблюдений). По результатам анализа все количественные показатели представлены как медиана (Me) и квартили (Q1; Q3). Категориальные переменные представлены как абсолютные и относительные (%) частоты.

Для сравнения непрерывных переменных в двух группах применяли U-критерий Манна–Уитни, в трех группах и более — критерий Краскела–Уоллиса. Для сравнения относительных частот при анализе четырехпольных таблиц сопряженности применяли критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 5). Применяли двусторонние варианты статистических критериев. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали показатель отношения шансов с 95% доверительным интервалом (отношение шансов (ОШ); 95% доверительный интервал (ДИ)). Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

Результаты

Клиническая характеристика больных ССД и лиц контрольной группы

Больные ССД и здоровые лица, составившие контрольную группу, статистически значимо не различались по возрасту, антропометрическим и гемодинамическим показателям (табл. 1). Клиническая характеристика больных ССД представлена в табл. 2. У 4 пациентов с поражением сердца отмечалось наличие адгезивного перикардита в анамнезе, другие поражения сердца у пациентов установлены не были. В структуре поражения легких неспецифическая интерстициальная пневмония встречалась в 11 (45,8%) случаев, обычная интерстициальная пневмония — в 1 (4,2%) случае, организующаяся пневмония — в 1 случае (4,2%). У 11 (45,8%) пациентов был указано наличие интерстициального заболевания легких без уточнения паттерна. Терапию ССД (глюкокортикоиды, иммуносупрессанты, вазодилататоры) получали 47 больных. 18 человек принимали ингибиторы протонной помпы с целью профилактики и лечения поражения желудочно-кишечного тракта, 17 пациентов принимали витамин D для профилактики остеопороза.

В 4 случаях ранее был установлен диагноз гипертонической болезни I стадии, проводилась антигипертензивная терапия: 3 пациента принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ((иАПФ): периндоприл 5 мг в сут. в 2 случаях, лизиноприл 10 мг в сут. — в 1) в комбинации с блокатором медленных кальциевых каналов (БМКК), один пациент — иАПФ лизиноприл 10 мг в сут. (без БМКК). Другая лекарственная терапия, за исключением указанной, не проводилась.

ВСР по данным 5-мин записей ЭКГ в покое

У больных ССД по сравнению с контрольной группой выявлены повышение ЧСС (p=0,023) и изменения частотных параметров ВСР: снижение HFlog и HFn.u. (p=0,046 и p=0,027 соответственно), повышение LF (p=0,018) и отношения LF/HF (p=0,016) (табл. 3). Статистически значимые различия временных и нелинейных параметров ВСР между группами не зарегистрированы.

ВСР по данным суточного мониторирования ЭКГ

У больных ССД по сравнению с контрольной группой наблюдаются повышение ЧСС, снижение SDNNidx и pNN50 за весь период записи и в дневное время (табл. 4). Выявлено статистически значимое снижение большинства параметров ВСР (meanNN, SDNN, SDNNidx, rMSSD и pNN50) у больных ССД в ночное время по сравнению с контрольной группой.

Взаимосвязь параметров ВСР с характеристиками заболевания

По данным 5-мин записей ЭКГ выявлена взаимосвязь между показателями ЧСС (meanRR и meanHR) и длительностью синдрома Рейно (R=0,31, p=0,034; R=-0,30, p=0,043), отмечается отрицательная корреляция слабой силы между HF и возрастом больных ССД (R=-0,29, p=0,047). По данным суточного мониторирования ЭКГ выявлена взаимосвязь между возрастом и pNN50_day, SDNNidx_day (R=-0,39, p=0,008; R=-0,35, p=0,017). Остальные параметры ВСР по данным 5-мин записей ЭКГ и мониторирования ЭКГ по Холтеру с длительностью заболевания не коррелировали.

У больных с диффузной и лимитированной формой заболевания значения ВСР по данным коротких и суточных записей ЭКГ не различались. При наличии поражения сердца в анамнезе у больных ССД по сравнению с контрольной группой) отмечались более низкие показатели SDNNidx (за весь период записи — 32,5 [ 27,5; 37,5] vs 47,0 [ 38,0; 57,0], p=0,017, ночное время — 31,0 [ 27,5; 35,5] vs 47,0 [ 34,0; 60,0], p=0,035, дневное время — 31,0 [ 25,0; 39,0] vs 44,5 [ 37,0; 56,0], p=0,017), pNN50_night (1,15 [ 0,65; 1,95] vs 3,95 [ 1,7; 10,9], p=0,028) по данным суточного мониторирования; более низкие значения total power (153 [ 87,5; 311] vs 506,5 [ 241,5; 948], p=0,040), LFмс² (104 [ 46,5; 149,5] vs 250 [ 126,5; 507,5], p=0,46), LFlog (4,617 [ 3,506; 4,997] vs 5,5165 [ 4,841; 6,2035], p=0,046), SD2 (18,25 [ 14,95; 20,4]; 28,25 [ 19,5; 40,15], p=0,048) по данным 5-мин записей ЭКГ.

При наличии поражения легких по данным 5-мин и суточных записей ЭКГ отмечается более высокая ЧСС по показателям meanRR, meanHR и meanNN_day (796,5 [ 727; 836,5] vs 907,5 [ 817,5; 955], p=0,003; 75,5 [ 72; 82] vs 66,5 [ 63; 73,5], p=0,003; 659 [ 619; 688] vs 716 [ 661; 760], p=0,015). По данным 5-мин записей ЭКГ поражение легких ассоциировано с более низкими значением ApEn (1,2 [ 1,14; 1,24] vs 1,14 [ 1,11; 1,18], p=0,013), PNS Index (-1,1 [ -1,6; -0,5] vs -0,44 [ -0,99;0,22], p=0,020) и более высокими показателями DFAα₂ (0,52 [ 0,33; 0,57] vs 0,37 [ 0,27; 0,42], p=0,003) и SNS Index (2,01 [ 0,9; 3,1] vs 0,92 [ 0,04; 1,85], p=0,032). Взаимосвязь параметров ВСР с поражением кожи, желудочно-кишечного тракта, суставов/мышц не выявлена.

Уровень СРБ был определён у 36 больных ССД, медиана значений — 1,7 [ 0,5; 4,5] мг/л. При анализе взаимосвязи уровня СРБ и параметров ВСР с помощью диаграмм рассеивания были визуализированы выбросы (3 наблюдения, 8,3%) со значениями СРБ 40,7 мг/л, 49,72 мг/л, 57,08 мг/л, которые были удалены из последующего анализа. По данным 5-мин записей ЭКГ выявлены корреляции между уровнем СРБ и SD2/SD1 (R=-0,419, p=0,015), DFAα₁ (R=-0,419, p=0,015).

При оценке взаимосвязи между параметрами ВСР и проводимой терапией обнаружено, что у больных ССД, принимающих БМКК, отмечаются более высокие значения временных параметров ВСР по данным суточного мониторирования ЭКГ (табл. 5). Пациенты, получающие и не получающие БМКК, были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, показателям АД, ЧСС и характеристикам заболевания, включая другую плановую терапию ССД (глюкокортикоиды, гидроксихлорохин, микофенолата мофетил, силденафил, табл. 6). В группе пациентов, принимающих БМКК, 16 (69,6%) получали амлодипин 5 мг в сут., 4 (17,4%) — нифедипин 10-30 мг в сут., 2 (8,7%) — фелодипин 5 мг в сут., 1 (4,3%) пациент — лерканидипин 10 мг в сут. Продолжительность терапии БМКК соответствовала длительности заболевания с момента установления диагноза ССД. Взаимосвязь параметров ВСР с применением глюкокортикоидов, гидроксихлорохина, микофенолата мофетила и силденафила не выявлена.

Обсуждение

В настоящем исследовании продемонстрированы нарушения вегетативной регуляции сердца у больных ССД с помощью оценки ВСР по данным 5-мин записей ЭКГ в покое и суточного мониторирования ЭКГ. По данным 5-мин записей ЭКГ признаки кардиальной автономной дисфункции подтверждены изменениями спектральных показателей ВСР, расчет которых рекомендован по коротким фрагментам последовательностей интервалов NN [12]: при ССД отмечено снижение HF, отражающего парасимпатическую активность, повышение LF, связанного с симпатическими влияниями, и LF/HF, отражающего баланс симпатических и парасимпатических влияний. По данным суточного мониторирования ЭКГ за весь период записи и в дневное время отмечено снижение временных параметров SDNNidx и pNN50; в ночное время выявлено снижение большинства временных параметров ВСР.

Полученные нами данные соответствуют результатам нескольких ранее проведенных исследований, в которых продемонстрировано снижение временных и спектральных параметров ВСР у больных ССД по сравнению со здоровыми лицами [13-19]. Однако в работе G. Bajocchi и соавт. не выявлены различия параметров ВСР у больных ССД и в контрольной группе, но продемонстрирована более высокая ЧСС у больных ССД, что авторы объяснили применением БМКК у большинства больных [20]. Возможное объяснение данных, полученных в процитированном исследовании в отношении спектральных параметров ВСР — методологические особенности исследования, для регистрации RR интервалов в покое и после пассивной ортостатической пробы применяли кардиотахограф, не указана длительность регистрации RR интервалов для анализа ВСР на каждом этапе [20]. Результаты, полученные в настоящем исследовании и в других работах, подтверждают нарушение вегетативной регуляции сердечного ритма при исследовании ВСР и могут указывать на повышенный риск жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти [21].

В проведенном нами исследовании у больных ССД по сравнению с контрольной группой выявлено значимое снижение временных параметров ВСР, включая rMSSD и PNN50 в ночной период, при менее выраженных различиях в дневное время. Полученные результаты свидетельствуют о снижении парасимпатических влияний и/или относительном преобладании симпатической активности у больных ССД в период сна, что может быть связано с повышением концентрации провоспалительных цитокинов в ночные часы [22]. Показана отрицательная корреляция СРБ и параметров ВСР у лиц среднего возраста без ССЗ [23]. Нарушение сна и стрессовые факторы также могут приводить к повышению симпатической активности в ночное время, так, наблюдалась положительная корреляция интерлейкина-6 и СРБ с отношением LF/HF у молодых афроамериканцев без ССЗ, имеющих симптомы посттравматического стрессового расстройства [24]. Циркадные колебания параметров ВСР (преобладание парасимпатических влияний в ночной период) описаны в популяции у лиц без ССЗ [25] и в единичных работах у пациентов с ССД — A.R. Poliwczak и соавт. [9], A. Biełous-Wilk и соавт. [26].

Ассоциации параметров ВСР и характеристик заболевания, показанные в настоящем исследовании — корреляция ЧСС и длительности синдрома Рейно, более низкие значения ВСР при наличии поражения сердца в анамнезе и поражения легких — соответствуют данным, полученным другими авторами. Так, снижение показателей ВСР при наличии поражения легких были продемонстрированы в работах P. Pancera и соавт. [15] и Е.О. Саад и соавт. [17]. Полученные результаты отражают взаимосвязь нарушений вегетативной регуляции нескольких органов и систем, наблюдающуюся у больных ССД [27].

Выявленная в данном исследовании отрицательная корреляционная связь концентрации СРБ и параметра SD2/SD1, рассчитанного при анализе 5-мин ЭКГ, может быть интерпретирована как ассоциация выраженности воспаления с преобладанием парасимпатической активности. Необходимо отметить, что корреляции с временными и спектральными параметрами, отражающими парасимпатические влияния и вегетативный баланс (pNN50, rMSSD, HF, LF/HF), не выявлены. Индекс SD2/SD1 (или SD1/SD2), получаемый при анализе графика Пуанкаре, принято рассматривать как параметр, физиологическое значение которого аналогично отношению LF/HF при спектральном анализе ВСР — SD1 отражает краткосрочную ВСР (и парасимпатическую активность), SD2 — долгосрочную ВСР (и симпатическую активность) [28]. Тем не менее, корреляция с одним воспалительным маркером может не полностью отражать сложный патогенез заболевания. Так, в исследовании CARLA изучено прогностическое значение показателей ВСР и воспалительных маркеров у здоровых лиц в популяции [29]. Продемонстрирована значимая положительная корреляция концентраций растворимого рецептора фактора некроза опухоли-альфа 1 типа и высокочувствительного СРБ с отношением SD1/SD2 (соответствующая отрицательной, выявленной в настоящем исследовании) и отрицательная — с отношением LF/HF. При этом показано неблагоприятное прогностическое значение фактора некроза опухоли-альфа, сочетанное с нарушением функции автономной нервной системы [29].

У больных ССД выявлена отрицательная корреляция СРБ с DFAα₁ (наклоном краткосрочных флуктуаций при детрендном флуктуационном анализе), нелинейным параметром, снижение которого имеет неблагоприятное прогностическое значение [30]. В большинстве исследований, проведенных в популяции (в том числе уже процитированном), также продемонстрирована отрицательная корреляция СРБ и парасимпатических параметров ВСР (и положительная — с отражающими симпатические влияния показателями) [23][31][32].

У больных ССД уровень СРБ может отражать выраженность иммуновоспалительного процесса [33-34]. Следовательно, выявленные в проведенном исследовании ассоциации могут указывать на клиническую значимость определения СРБ у больных ССД и кардиальной автономной дисфункцией.

В настоящем исследовании параметры ВСР у больных диффузной и лимитированной формами ССД не различались. Исследования, в которых оценивались показатели ВСР у пациентов с разными формами заболевания, показали противоречивые результаты. В одном не было обнаружено различий между диффузной и лимитированной формой ССД [19], в другом выявлено снижение общих показателей ВСР при диффузной форме заболевания по сравнению с лимитированной [35], в третьем исследовании [36] при CREST-синдроме наблюдались более низкие показатели ВСР, чем при диффузной форме. В работе S. Delliaux и соавт. не только показаны различия показателей ВСР, оцененных с помощью 5-мин записей ЭКГ в покое и при выполнении ортостатической пробы, но и предпринята попытка построения математической модели для разграничения диффузной и лимитированной форм ССД, основанной на анализе нелинейных параметров ВСР [8]. Противоречивые результаты могут быть связаны с разным объемом выборки, различиями методик и особенностями включенных пациентов, необходимы дальнейшие исследования.

В настоящем исследовании продемонстрировано, что прием БМКК у больных ССД ассоциирован со значимым повышением временных параметров ВСР в ночной период и, как следствие, за весь период записи ЭКГ, при этом показатели ВСР в дневной период существенно не различались. Важно отметить, что показатель meanNN, обратный ЧСС, в ночной период был значимо выше у принимающих БМКК пациентов.

Терапия дигидропиридиновыми БМКК может приводить к тахикардии и симпатической активации. Так, в исследовании M. Karas и соавт. терапия больных артериальной гипертензией амлодипином в течение 8 нед. привела к повышению симпатической активации в дневной период и снижению парасимпатических влияний в ночной период, что было подтверждено данными суточного мониторирования ЭКГ (снижением HF в ночной период и повышением LF и LF/HF в дневной период) и повышением концентрации норадреналина в дневной период; терапия телмисартаном и рамиприлом привела к повышению парасимпатической активности и не повлияла на концентрацию норадреналина [37]. С другой стороны, терапия БМКК показана больным ССД при наличии синдрома Рейно и легочной гипертензии [38]. Продемонстрировано улучшение перфузии миокарда и его функции у больных ССД при терапии нифедипином в дозе 60 мг в сут. в течение 14 дней [39]. Взаимосвязь приема БМКК и ВСР ранее не изучалась, однако, согласно результатам крупного проспективного исследования (с участием пациентов в Российской Федерации), терапия ССД вазодилататорами (БМКК, иАПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов или их комбинацией) ассоциирована со снижением частоты желудочковых аритмий [40]. Полученные в настоящем исследовании данные позволяют предполагать, что БМКК обладают положительным влиянием на показатели кардиальной автономной функции у больных ССД.

Ограничения исследования

К ограничениям представленного исследования следует отнести ретроспективный дизайн и относительно малый объем выборки.

Заключение

Таким образом, у больных ССД, не имеющих ССЗ, наблюдается снижение частотных, временных и нелинейных показателей ВСР по данным коротких и суточных записей ЭКГ. Выявлены потенциально неблагоприятная взаимосвязь нелинейных показателей ВСР и концентрации СРБ, а также корреляции ЧСС с длительностью синдрома Рейно и ВСР с поражением сердца в анамнезе и поражением легких. Терапия БМКК ассоциирована с улучшением циркадного ритма ВСР. Информированность терапевтов, врачей общей практики, под наблюдением которых находятся больные ССД вне обострения, о повышенном риске внезапной сердечной смерти позволит на амбулаторном этапе направить пациентов, имеющих синдром Рейно, поражение легких и сердца в анамнезе и повышение уровня СРБ, на консультацию кардиолога и дополнительное обследование, включая суточное мониторирование ЭКГ, для назначения оптимального лечения и осуществления профилактических мер.