Плазменные концентрации ингибиторов фактора Xa и риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий

Цель: 

Определить плазменные концентрации прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) на фоне фибрилляции предсердий (ФП) и сравнить их с уровнем ПОАК у пациентов с ФП без ИИ, получающих аналогичную терапию.

Материалы и методы: 

Проведено проспективное когортное исследование на базе сосудистого центра ММНКЦ им. С.П. Боткина с апреля 2022 по апрель 2023 года. Основную группу составили 82 пациента с кардиоэмболическим инсультом на фоне ФП, контрольную — 130 пациентов с ФП без инсульта и транзиторной ишемической атаки, пациенты обеих групп получали ПОАК (апиксабан или ривароксабан) не менее 3 месяцев. Диагностика включала КТ головного мозга, УЗДГ брахиоцефальных артерий, лабораторные анализы и оценку тяжести инсульта по шкале NIHSS. Плазменные концентрации ПОАК измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Минимально определяемой концентрацией являлся нижний предел количественного определения методики (НПКО), который составил 5 нг/мл. Статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 26. Анализ данных проводился с использованием критериев Манна-Уитни, Стьюдента, χ² и точного критерия Фишера. 

Результаты: 

В основной группе пациентов концентрации ПОАК были ниже, что статистически значимо  превышало показатель контрольной группы (52,4% vs 1,5%, p<0,001). Анализ подгрупп показал, что пациенты, принимающие  ривароксабан или апиксабан имели концентрации ниже НПКО в 58,5% случаев vs 2,5% (p<0,001) и 41,4% vs 0% (p<0,001), соответственно. При этом необоснованно сниженные дозы ПОАК встречались в 45,1%  пациентов основной группы и лишь у 19,2% — контрольной (p<0.001). Тяжесть инсульта (по NIHSS) и летальность не имели статистически значимых различий между пациентами с концентрациями ниже НПКО и терапевтическими. Пациенты с инсультом имели более высокий риск по шкале CHA₂DS₂-VASc - 6 баллов (р<0,001).

Заключение: 

Значительная доля пациентов с ФП и кардиоэмболическим ИИ демонстрирует плазменные концентрации ПОАК ниже уровня количественного определения, что может способствовать возникновению инсульта несмотря на назначенную терапию.  Результаты подчеркивают необходимость разработки клинических критериев для отбора пациентов, нуждающихся в мониторинге концентраций ПОАК и персонализации терапии с целью снижения риска тромботических событий.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, кардиоэмболический инсульт, прямые пероральные антикоагулянты, терапевтический лекарственный мониторинг, остаточные концентрации ПОАК, концентрации ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) ПОАК.

Plasma Concentrations of Factor Xa Inhibitors and Stroke Risk in Patients with Atrial Fibrillation

Authors

Naryshkina E.A.^1,4, Bochkov P.O.²,  Chashkina M.I.³,  Fedina L.V.⁴, Shatalova N.A.⁴,  Khayrutdinov E.R.⁵, Mirzaev K.B.⁶,  Krivosheeva N.M.¹, Eroshkin K.E.¹,  Komarova A.G.¹,  Andreev D.A.³, Sychev D.A.^4,6

Affiliation

¹ State budgetary healthcare institution of the city of Moscow "Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center named after S.P. Botkin" of the Moscow Health Department, Moscow, Russia

² State Budgetary Institution of Healthcare of the City of Moscow "Moscow Scientific and Practical Center for Laboratory Research of the Moscow City Healthcare Department"

³ Sechenov First Moscow State Medical Univesity, Moscow, Russia

⁴ FSBEI  FPE "Russian Medical Academy of Continuous Professional Education" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

⁵  Klinik für Kardiologie,  Universitätsklinikum Giessen und Marburg,  Standort Marburg,  Germany.

⁶ Federal state budgetary scientific institution "Russian Scientific Center of Surgery named after academician B.V. Petrovsky"

Objective: 

To determine plasma concentrations of direct oral anticoagulants (DOACs) in patients with ischemic stroke (IS) associated with atrial fibrillation (AF) and to compare these levels with those in AF patients without IS receiving similar therapy.

Materials and Methods: 

A prospective cohort study was conducted at the Vascular Center of S.P. Botkin Moscow City Clinical Hospital from April 2022 to April 2023. The study included 82 patients with cardioembolic stroke on the background of AF (main group) and 130 AF patients without stroke or transient ischemic attack (TIA) (control group), all treated with DOACs (apixaban or rivaroxaban) for at least 3 months. Diagnostic workup included brain CT, duplex ultrasound of brachiocephalic arteries, laboratory tests, and stroke severity assessment by NIH Stroke Scale (NIHSS). Plasma DOAC concentrations were measured by high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). The lower limit of quantification (LLOQ) was 5 ng/mL. Statistical analysis was performed using SPSS Statistics 26 with Mann-Whitney U, Student’s t-test, chi-square, and Fisher’s exact tests.

Results: 

In the primary cohort, the proportion of patients with DOAC plasma concentrations below the lower limit of quantification (LLOQ) was significantly higher compared to the control group (52.4% vs. 1.5%, p<0.001). Subgroup analysis revealed that 58.5% of patients on rivaroxaban and 41.4% of patients on apixaban had concentrations below the LLOQ, compared to 2.5% and 0% in the control group, respectively (p<0.001 for both). Inappropriately reduced DOAC doses were observed in 45.1% of the primary group versus 19.2% of controls (p<0.001). Stroke severity assessed by NIH Stroke Scale (NIHSS) and mortality did not differ significantly between patients with DOAC concentrations below the LLOQ and those with therapeutic levels. Patients with stroke had a higher thromboembolic risk according to the CHA₂DS₂-VASc score, with a median of 6 points (p<0.001).

Conclusion: 

A significant proportion of patients with AF and cardioembolic ischemic stroke exhibit plasma concentrations of DOACs below the lower limit of quantification, which may contribute to stroke occurrence despite prescribed therapy. These findings emphasize the need to develop clinical criteria for selecting patients who require DOAC concentration monitoring and personalized therapy to reduce the risk of thrombotic events.

Keywords: atrial fibrillation, cardioembolic stroke, direct oral anticoagulants, therapeutic drug monitoring, residual DOAC concentrations, DOAC concentrations below the lower limit of quantification (LLOQ).

1. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI: 10.1056/NEJMoa1107039.

2. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Russian Journal of Cardiology. 2021;26(9):4701. (In Russ.) [Рекомендации ESC 2020 по диагностике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с европейской ассоциацией кардиоторакальной хирургии (EACTS)] Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):4701. DOI:10.15829/1560-4071-2021-4701

3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI: 10.1056/NEJMoa0905561.

4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.

5. Lurie A, Wang J, Hinnegan KJ, et al. Prevalence of Left Atrial Thrombus in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2021;77(23):2875-2886. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.04.036.

6. Douxfils J, Adcock DM, Bates SM, et al. 2021 Update of the International Council for Standardization in Haematology Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2021;121(8):1008-1020. DOI: 10.1055/a-1450-8178.

7. Tripodi A. To measure or not to measure direct oral anticoagulants before surgery or invasive procedures. J Thromb Haemost. 2016;14(7):1325-7. DOI: 10.1111/jth.13344.

8. Gosselin RC, Adcock DM, Bates SM, et al. International Council for Standardization in Haematology (ICSH) Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2018;118(3):437-450. DOI: 10.1055/s-0038-1627480.

9. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw210.

10. Klinicheskaya farmakologiya: nacional`noe rukovodstvo pod red. V.I.Petrova, D.A. Sy`cheva, A.L. Hohlova. - 2-e izd., pererab. i dop. – Moskva GE`OTAR-Media, 2024. (In Russ) [Клиническая фармакология: национальное руководство/под ред. В.И.Петрова, Д.А. Сычева, А.Л. Хохлова. 2-е изд., перераб. и доп. – Москва ГЭОТАР-Медиа, 2024].

11. Testa S, Paoletti O, Legnani C, et al. Low drug levels and thrombotic complications in high‐risk atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants, Journal of Thromb Haemost. 2018;16(5):842-848. DOI: 10.1111/jth.14001.

12. Testa S, Palareti G, Legnani C, et al. Thrombotic events associated with low baseline direct oral anticoagulant levels in atrial fibrillation: the MAS study. Blood Adv. 2024;8(8):1846-1856. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023012408.

13. Testa S, Legnani C, Antonucci E, et al. Drug levels and bleeding complications in atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. Thromb Haemost. 2019;17(7):1064-1072. DOI: 10.1111/jth.14457.

14. Salmonson T, Dogné JM, Janssen H, et al. Non-vitamin-K oral anticoagulants and laboratory testing: now and in the future: Views from a workshop at the European Medicines Agency (EMA). Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017;3(1):42-47. DOI: 10.1093/ehjcvp/pvw032.

15. Федина Л.В., Сычев И.Н., Мирзаев К.Б. и соавт. Влияние полиморфизмов генов CYP3A4/5, ABCB1 на остаточную равновесную концентрацию апиксабана и развитие кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2024;20(1):19-26. DOI: 10.20996/1819-6446-2024-2941.

16. Tarn DM, Shih K, Tseng CH, et al. Reasons for Nonadherence to the Direct Oral Anticoagulant Apixaban: A Cross-Sectional Survey of Atrial Fibrillation Patients. JACC Adv. 2023;2(1):100175. DOI: 10.1016/j.jacadv.2022.100175.

17. Gao H, Li Y, Sun H, et al. Trough Concentration Deficiency of Rivaroxaban in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Leading to Thromboembolism Events. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;80(6):869-876. DOI: 10.1097/FJC.0000000000001360.

18. Ischemic stroke and transient ischemic attack: clinical guidelines. All-Russian Society of Neurologists, National Stroke Association, Association of Neurosurgeons of Russia, International Public Organization "Association of Neuroanesthesiologists and Neuroresuscitators", Union of Rehabilitologists of Russia. - Moscow, 2024. (In Russ) [Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака: клинические рекомендации. Всероссийское общество неврологов, Национальная ассоциация по борьбе с инсультом, Ассоциация нейрохирургов России, МОО «Объединение нейроанестезиологов и нейрореаниматологов», Союз реабилитологов России. – М., 2024

19. Kwah LK, Diong J. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). J Physiother. 2014;60(1):61. DOI: 10.1016/j.jphys.2013.12.012.

20. Samuelson BT, Cuker A, Siegal DM, et al. Laboratory Assessment of the Anticoagulant Activity of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. Chest. 2017;151(1):127-138. DOI: 10.1016/j.chest.2016.08.1462.

21. Tavlueva E. V., Savkova O. N., Zernova E. V., et al. Prevalence of oral anticoagulant therapy in clinical practice in patients hospitalized with acute ischemic stroke. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(12):5149. (In Russ.) [Тавлуева Е.В., Савкова О.Н., Зернова Е.В. и соавт. Частота использования пероральных антикоагулянтов в реальной клинической практике у пациентов, госпитализированных с острым ишемическим инсультом. Российский кардиологический журнал. 2022;27(12):5149]. DOI:10.15829/1560-4071-2022-5149

22. Sokolov AV, Lipatova TE, Reshetko OV. Evaluation of adherence of patients with atrial fi brillation to anticoagulant therapy at the outpatient stage of treatment. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2021;(3):50-56 (In Russ.) [Соколов А. В., Липатова Т. Е., Решетько О. В. Оценка приверженности больных фибрилляцией предсердий к антикоагулянтной терапии на амбулаторном этапе лечения. Качественная клиническая практика. 2021;(3):50-56]. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-3-50-56

23. Gilyarevsky S.R., Vereina N.K., Golshmid M.V. Current insights into the possible role of laboratory monitoring of effectiveness and safety of direct oral anticoagulants. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2023;19(3):290-297 (In Russ.) [Гиляревский С.Р., Вереина Н.К., Голшмид М.В. Современные возможности использования лабораторных методов контроля эффективности и безопасности применения прямых пероральных антикоагулянтов. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2023;19(3):290-297]. DOI:10.20996/1819-6446-2023-2922.

24. Purrucker JC, Haas K, Rizos T et al. RASUNOA Investigators (Registry of Acute Stroke Under New Oral Anticoagulants). Coagulation Testing in Acute Ischemic Stroke Patients Taking Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke. 2017; 48(1):152-158. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.014963.

25. Lin SY, Tang SC, Kuo CH et al. The association between direct oral anticoagulant concentration upon acute stroke and stroke outcome. Eur J Intern Med. 2023; 113:31-37. DOI: 10.1016/j.ejim.2023.03.023.

26. Macha K, Marsch A, Siedler G et al. Cerebral Ischemia in Patients on Direct Oral Anticoagulants. Stroke. 2019; 50(4):873-879. DOI:10.1161/STROKEAHA.118.023877.

27. Seiffge DJ, Kägi G, Michel P et al. Novel Oral Anticoagulants in Stroke Patients study group. Rivaroxaban plasma levels in acute ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. Ann Neurol. 2018; 83(3):451-459. DOI: 10.1002/ana.25165.

28. Timolaos R, Andreas D. Meid, Andrea H, et al. Low Exposure to Direct Oral Anticoagulants Is Associated with Ischemic Stroke and Its Severity. J Stroke 2022;24(1):88-97. https://doi.org/10.5853/jos.2020.04952

29. Martsevich S. Yu. , Kutishenko N. P., Lukyanov M. M. et al. Hospital register of patients with acute cerebrovascular accident (REGION): characteristics of patient and outcomes of hospital treatment. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2018;17(6):32–38 (In Russ) [С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, М.М. Лукьянов и др. Госпитальный регистр больных, перенесших острое мозговое кровообращение (РЕГИОН): портрет заболевшего и исходы стационарного этапа лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018; 17(6):32-38]. DOI: 10.15829/1728-8800-2018-6-32-38

30. Voronina V.P., Zagrebelnyi A.V., Lukina Yu. V. et al. Features of cerebral stroke course in patients with diabetes mellitus according to the REGION-M register. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(5):60–65 (In Russ) [Воронина В.П. , Загребельный А.В. , Лукина Ю.В. и др. Особенности течения мозгового инсульта у больных с сахарным диабетом по данным регистра РЕГИОН - М. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18(5):60-65]. DOI:10.15829/1728-8800-2019-5-60-65