Связь редких вариантов генов, ассоциированных с низкой костной массой и дислипидемиями, c сочетанием атеросклероза и остеопенического синдрома у женщин

Цель. Изучить ассоциации редких вариантов генов моногенных заболеваний, сопровождающихся низкой минеральной плотностью кости (МПК) и дислипидемиями, с сочетанными изменениями сосудистой стенки и костной ткани у женщин.

Материал и методы. Включены 308 женщин в пери- и постменопаузе в возрасте от 45 до 82 лет, обследованных амбулаторно в рамках одномоментного (2018-2020 гг.) и проспективного (базовый визит – 2012-2014 гг., повторный – через 10 лет) исследований. Проводились оценка сердечно-сосудистого риска (SCORE) и 10-летнего риска переломов (FRAX), дуплексное сканирование сонных артерий для регистрации атеросклеротических бляшек (АСБ), мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий для оценки кальциевого индекса (КИ) Агатстона, измерение МПК методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, молекулярно-генетическое исследование с помощью таргетного секвенирования. Отобраны редкие варианты генов, связанных с моногенными заболеваниями с низкой МПК (BMP1, COL1A1, COL1A2, ALPL, ENPP1, SLC34A1, LRP5, WNT1, FBN1, TGFBR2, LMNA, NOTCH2, PLS3) и с моногенными дислипидемиями и атеросклерозом (АС) (LDLR, APOE), которые объединены и суммированы по принципу вхождения в генные сети (Е-ECM, Е-MIN, Е-WNT, Е-TGFB, Е-OTHER, Е-ALL, Е-ATHER).

Результаты. Низкая костная масса выявлена у 70,4% женщин, ее сочетания с признаками доклинического АС – наличие АСБ и/или КИ Агатстона ≥1 ед. – отмечены у 60,8% пациенток. Среди изучаемых генетических факторов чаще встречались варианты генов SLC34A1 (6,5%), LDLR (3,3%), COL1A2 (2,3%), LRP5 (2,3%) и сумма вариантов из групп генов E-ALL (23,7%) и E-MIN (8,4%). В группе женщин с сочетанием признаков субклинического АС и остеопенического синдрома (наличие АСБ и/или КИ Агатстона ≥1 ед. и низкой МПК) значимо чаще регистрировались варианты гена SLC34A1 (0% vs 7,2%, p=0,008) и варианты из трех групп генов E-ALL (9,7% vs 24,8%, p=0,047), E-MIN (0% vs 9,2%, p=0,003), E-TGFB (0% vs 4,6%, p=0,033) в сравнении с группой без этой комбинации признаков. Суммарное бремя редких вариантов во всех генах, связанных с моногенными заболеваниями с низкой МПК (Е-ALL), увеличивало шанс выявления сочетанной патологии в 3,2 раза (95% доверительный интервал [1,04-9,07], p=0,047). В многофакторном регрессионном анализе (с поправкой на возраст ≥55 лет, индекс массы тела <20 кг/м ² , толщину комплекса интима-медиа ≥0,9 мм, общий холестерин ≥5,0 ммоль/л, маркер костной резорбции CTx >1,008 нг/мл, SCORE ≥1%, FRAX ≥7% для основных переломов и FRAX ≥0,3% для перелома бедра) не была подтверждена самостоятельная роль ни одного из изучаемых генетических интегральных факторов в развитии сочетанной патологии.

Заключение. Выявлена отчетливая тенденция к повышению частоты интегральных генетических факторов, представляющих сумму редких вариантов генов, связанных с моногенными заболеваниями с низкой МПК, у пациентов с сочетанием АС и остеопенического синдрома, которая не достигала статистической значимости, вероятно, из-за недостаточной численности участников или преобладания клинических факторов риска.

1. Prabhakaran D, Anand S, Watkins D, et al.; Disease Control Priorities-3 Cardiovascular, Respiratory, and Related Disorders Author Group. Cardiovascular, respiratory, and related disorders: key messages from Disease Control Priorities, 3rd Edition. Lancet. 2018;391(10126):1224-36. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32471-6.

2. Shao JS, Cai J, Towler DA. Molecular mechanisms of vascular calcification: lessons learned from the aorta. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(7):1423-30. DOI: 10.1161/01.ATV.0000220441.42041.20.

3. Thompson B, Towler DA. Arterial calcification and bone physiology: role of the bone-vascular axis. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(9):529-43. DOI: 10.1038/nrendo.2012.36.

4. Galliera E, Locati M, Mantovani A, Corsi MM. Chemokines and bone remodeling. Int J Immunopathol Pharmacol. 2008;21(3):485-91. DOI: 10.1177/039463200802100301.

5. Qiao JH, Mishra V, Fishbein MC, et al. Multinucleated giant cells in atherosclerotic plaques of human carotid arteries: Identification of osteoclast-like cells and their specific proteins in artery wall. Exp Mol Pathol. 2015;99(3):654-62. DOI: 10.1016/j.yexmp.2015.11.010.

6. Khan ZA, Janssen I, Mazzarelli JK, et al. Serial Studies in Subclinical Atherosclerosis During Menopausal Transition (from the Study of Women’s Health Across the Nation). Am J Cardiol. 2018;122(7):1161-8. DOI: 10.1016/j.amjcard.2018.06.039.

7. Hamada M, Kajita E, Tamaki J, et al. Decreased bone mineral density and osteoporotic fractures are associated with the development of echogenic plaques in the carotid arteries over a 10-year follow-up period: The Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study. Maturitas. 2020;131:40-7. DOI: 10.1016/j.maturitas.2019.10.010.

8. Скрипникова И.А., Косматова О.В., Колчина М.А. и др. Оценка связи минеральной плотности кости с пара- метрами субклинического атеросклероза в проспективном исследовании бессимптомных женщин в постменопаузе. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2025;24(6):13-21. DOI: 10.15829/1728-8800-2025-4438.

9. den Uyl D, Nurmohamed MT, van Tuyl LH, et al. (Sub)clinical cardiovascular disease is associated with increased bone loss and fracture risk; a systematic review of the association between cardiovascular disease and osteoporosis. Arthritis Res Ther. 2011;13(1):R5. DOI: 10.1186/ar3224.

10. Yuan J, Tickner J, Mullin BH, et al. Advanced Genetic Approaches in Discovery and Characterization of Genes Involved with Osteoporosis in Mouse and Human. Front Genet. 2019;10:288. DOI: 10.3389/fgene.2019.00288.

11. Erdmann J, Kessler T, Munoz Venegas L, Schunkert H. A decade of genome-wide association studies for coronary artery disease: the challenges ahead. Cardiovasc Res. 2018;114(9):1241-57. DOI: 10.1093/cvr/cvy084.

12. Tobias JH, Karasik D. Editorial: Recent Advances in the Genetics of Osteoporosis. Front Endocrinol. 2021;12:656298. DOI: 10.3389/fendo.2021.656298.

13. Bomba L, Walter K, Soranzo N. The impact of rare and low-frequency genetic variants in common disease. Genome Biol. 2017;18(1):77. DOI: 10.1186/s13059-017-1212-4.

14. Скрипникова И.А., Колчина М.А., Косматова О.В. и др. Оценка доклинических проявлений атеросклероза коронарных и периферических артерий и параметров костной прочности у женщин. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020;16(6):868-75. DOI: 10.20996/1819-6446-2020-11-02.

15. Алиханова Н.А., Скрипникова И.А., Ткачева О.Н. и др. Ассоциация параметров сосудистой жесткости и субклинического атеросклероза с костной массой у женщин в постменопаузе. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016;15(2):51-6. DOI: 10.15829/1728-8800-2016-2-51-56.

16. Скрипникова И.А., Косматова О.В., Колчина М.А. и др. Оценка изменений костной массы и показателей субклинического атеросклероза у бессимптомных женщин за 10-летний период. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2024;23(12):4246. DOI: 10.15829/1728-8800-2024-4246.

17. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455. Erratum in: Eur Heart J. 2020;41(44):4255. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz826.

18. Oheim R, Tsourdi E, Seefried L, et al. Genetic Diagnostics in Routine Osteological Assessment of Adult Low Bone Mass Disorders. J Clin Endocrin Metab. 2022;107(7): e3048–57. DOI: 10.1210/clinem/dgac147.

19. Marigorta UM, Rodriguez JA, Gibson G, Navarro A. Replicability and prediction: lessons and challenges from GWAS. Trends Genet. 2018;34(7):504-17. DOI: 10.1016/j.tig.2018.03.005.

20. Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009;461(7265):747-53. DOI: 10.1038/nature08494.

21. Sentchordi-Montane L, Benito-Sanz S, Aza-Carmona M, et al. High prevalence of variants in skeletal dysplasia associated genes in individuals with short stature and minor skeletal anomalies. Eur J Endocrinol. 2021;185(5):691-705. DOI: 10.1530/eje-21-0557.

22. Колчина М.А., Скрипникова И.А., Мешков А.Н. и др. Ассоциации костной массы и полигенного риска остеопороза с показателями состояния артериальной стенки. Остеопороз и остеопатии. 2022;25(2):21-30. DOI: 10.14341/osteo12951.